Gardasil 9 - Foglio Illustrativo

Principi attivi: Vaccino 9-valente del Papillomavirus Umano (Ricombinante, adsorbito)

Gardasil 9 sospensione iniettabile in siringa preriempita

I foglietti illustrativi di Gardasil 9 sono disponibili per le confezioni:

IndicazioniPerché si usa Gardasil 9? A cosa serve?

Gardasil 9 è un vaccino indicato per bambini e adolescenti dai 9 anni di età e per gli adulti. La vaccinazione con Gardasil 9 è indicata per la protezione contro le patologie causate dal Papillomavirus Umano (HPV) tipo 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, e 58.

Queste patologie includono lesioni pre-cancerose e cancerose dei genitali femminili (collo dell'utero, vulva e vagina), lesioni pre-cancerose e cancerose dell'ano e condilomi genitali in maschi e femmine.

Gardasil 9 è stato studiato in maschi e femmine di età compresa tra 9 e 26 anni.

Gardasil 9 protegge contro i tipi di HPV responsabili della maggior parte dei casi di queste malattie.

Gardasil 9 è indicato per prevenire queste patologie. Il vaccino non è impiegato per il trattamento delle patologie correlate all'HPV. Gardasil 9 non ha alcun effetto nei soggetti che hanno già un'infezione persistente o una patologia associata con uno dei tipi di HPV contenuti nel vaccino. Tuttavia, in soggetti che sono stati già infettati da uno o più tipi di HPV contenuti nel vaccino, Gardasil 9 può ancora proteggere contro le patologie associate con gli altri tipi di HPV contenuti nel vaccino.

Gardasil 9 non può causare le malattie correlate all'HPV.

Quando un soggetto è vaccinato con Gardasil 9, il sistema immunitario (il sistema di difesa naturale dell'organismo) stimola la produzione di anticorpi contro i 9 tipi di HPV presenti nel vaccino, che aiutano a proteggere contro le malattie causate da questi virus.

Se lei o il bambino ricevete una prima dose di Gardasil 9, è necessario completare il ciclo di vaccinazione con Gardasil 9.

Se lei o il bambino avete già ricevuto un vaccino HPV, chieda al medico se Gardasil 9 è adatto per voi.

Gardasil 9 deve essere utilizzato in conformità con le linee guida ufficiali.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Gardasil 9?

Non deve ricevere Gardasil 9 se lei o il bambino:

  • siete allergici ad uno dei principi attivi o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo vaccino (elencati come "altri componenti" al paragrafo 6);
  • avete sviluppato una reazione allergica dopo aver ricevuto una dose di Gardasil o Silgard (HPV tipo 6,11,16 e 18) o Gardasil 9.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Gardasil 9?

Si rivolga al medico o all'infermiere se lei o il bambino:

  • avete un disturbo della coagulazione (una malattia che comporta un sanguinamento superiore alla norma), quale per esempio l'emofilia;
  • avete un sistema immunitario indebolito, per esempio a causa di un difetto genetico, di un'infezione da HIV, o di medicinali che influenzano il sistema immunitario;
  • presentate una malattia con febbre alta. Tuttavia, un lieve rialzo febbrile o un'infezione delle vie respiratorie superiori (per esempio un raffreddore) non costituiscono di per sé un motivo per rimandare la vaccinazione.

Si può verificare (soprattutto negli adolescenti) svenimento, talvolta accompagnato da cadute, a seguito di qualsiasi iniezione con ago. Pertanto, informi il medico o l'infermiere se è svenuto in occasione di una precedente iniezione.

Come per tutti i vaccini, Gardasil 9 potrebbe non proteggere completamente tutti i soggetti vaccinati.

Gardasil 9 non proteggerà contro ogni tipo di Papillomavirus Umano. Pertanto si deve mantenere l'uso di appropriate precauzioni contro le malattie a trasmissione sessuale.

La vaccinazione non sostituisce l'abituale controllo del collo dell'utero. Se lei è una donna, dovrà continuare a seguire le indicazioni del medico in merito allo striscio cervicale/Pap tests e alle misure preventive e protettive.

Quali altre informazioni importanti lei o il bambino dovete conoscere su Gardasil 9

La durata della protezione conferita non è attualmente nota. Sono in corso studi a più lungo termine per determinare se sia necessaria una dose di richiamo.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Gardasil 9?

Riferisca al medico o al farmacista se lei o il bambino state assumendo, avete recentemente assunto o potreste assumere qualsiasi altro medicinale, inclusi i medicinali non soggetti a prescrizione medica.

Gardasil 9 può essere somministrato insieme con un vaccino di richiamo combinato contenente la difterite (d) ed il tetano (T) insieme con la pertosse [componente acellulare] (ap) e/o la poliomielite [inattivata] (IPV) (vaccini dTap, dT-IPV, dTap-IPV), in siti separati di iniezione (in un'altra parte del corpo, per esempio l'altro braccio o l'altra gamba) durante la stessa seduta vaccinale.

Gardasil 9 può non avere un effetto ottimale se impiegato insieme con medicinali che deprimono il sistema immunitario.

I contraccettivi ormonali (per esempio la pillola) non riducono la protezione conferita da Gardasil 9.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno, chieda consiglio al medico prima di ricevere questo vaccino.

Gardasil 9 può essere somministrato a donne che allattano al seno o che intendono allattare al seno.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Gardasil 9 può alterare in modo lieve e temporaneo la capacità di guidare veicoli o l'uso di macchinari (vedere paragrafo 4 "Possibili effetti indesiderati").

Gardasil 9 contiene cloruro di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è essenzialmente "privo di sodio".

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Gardasil 9: Posologia

Gardasil 9 viene somministrato per iniezione dal medico. Lei o il bambino riceverete 3 dosi del vaccino.

Prima iniezione: alla data stabilita.

Seconda iniezione: preferibilmente 2 mesi dopo la prima iniezione.

Terza iniezione: preferibilmente 6 mesi dopo la prima iniezione.

Se è necessario un programma di vaccinazione alternativo, la seconda dose va somministrata almeno un mese dopo la prima dose e la terza dose va somministrata almeno 3 mesi dopo la seconda dose. Tutte e tre le dosi devono essere somministrate entro un periodo di 1 anno. Si rivolga al medico per maggiori informazioni in merito.

I soggetti che ricevono il vaccino devono completare il ciclo vaccinale delle 3 dosi; altrimenti la persona che riceve il vaccino potrebbe non essere completamente protetta.

Gardasil 9 verrà somministrato per iniezione attraverso la pelle nel muscolo (preferibilmente il muscolo del braccio o della coscia).

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Gardasil 9

Se non viene somministrata una dose di Gardasil 9:

Se dovesse saltare una delle iniezioni pianificate, il medico deciderà quando somministrarle la dose mancante. È importante che lei segua le indicazioni del medico o dell'infermiere in merito alle successive sedute vaccinali per la somministrazione delle dosi rimanenti. Se dimentica di andare dal medico al tempo stabilito, o non le è possibile andare, chieda consiglio al medico. Quando viene somministrato Gardasil 9 come prima dose, le successive due dosi per il completamento del ciclo vaccinale di 3 dosi, devono essere di Gardasil 9 e non di un altro vaccino HPV.

Se ha qualsiasi ulteriore dubbio sull'uso di questo vaccino, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Gardasil 9?

Come tutti i vaccini, questo vaccino può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

I seguenti effetti indesiderati possono essere osservati dopo l'uso di Gardasil 9:

Molto comuni (possono interessare più di 1 persona su 10): effetti indesiderati osservati al sito di iniezione (dolore, gonfiore, arrossamento) e mal di testa.

Comuni (possono interessare fino a 1 persona su 10): effetti indesiderati osservati al sito di iniezione (lividi e prurito), febbre, stanchezza , capogiri e nausea.

Quando Gardasil 9 è stato somministrato con un vaccino di richiamo combinato della difterite, del tetano, della pertosse [componente acellulare] e della poliomielite [inattivata] durante la stessa seduta vaccinale, è stato riportato maggior gonfiore al sito di iniezione.

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati dopo aver ricevuto GARDASIL o SILGARD e possono manifestarsi anche dopo la somministrazione di Gardasil 9:

È stato segnalato svenimento, talvolta accompagnato da tremiti o irrigidimento. Sebbene gli episodi di svenimento non siano comuni, i soggetti vaccinati devono essere tenuti sotto osservazione per 15 minuti a seguito della somministrazione del vaccino HPV.

Sono state segnalate reazioni allergiche. Alcune di queste reazioni sono state gravi. I sintomi possono includere difficoltà nella respirazione, affaticamento nella respirazione, sibilo, orticaria e/o eruzione cutanea.

Come con gli altri vaccini, durante l'impiego diffuso del vaccino sono stati riportati effetti indesiderati che includono: ingrossamento dei linfonodi (collo, ascelle, inguine); (debolezza muscolare, sensazioni anormali, formicolio alle braccia, alle gambe ed alla parte superiore del corpo, o confusione (sindrome di Guillain-Barrè, encefalomielite acuta disseminata); vomito, dolore alle articolazioni, indolenzimento muscolare, stanchezza e debolezza inusuali, brividi, sensazione generale di malessere, sanguinamento o formazione di ecchimosi più facilmente della norma, e infezione della pelle al sito di iniezione.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se lei o il bambino manifestate un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere il vaccino fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non utilizzare questo vaccino dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta della siringa e sull'astuccio esterno dopo SCAD. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare la siringa nell'astuccio esterno per proteggerlo dalla luce.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Composizione e forma farmaceutica

Cosa contiene Gardasil 9

I principi attivi sono: proteine non infettive altamente purificate per ciascun tipo di Papillomavirus Umano (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58).

1dose (0,5 ml) contiene circa:

Proteina2,3 L1 Tipo 6 di Papillomavirus Umano1 30 microgrammi

Proteina2,3 L1 Tipo 11 di Papillomavirus Umano1 40 microgrammi

Proteina2,3 L1 Tipo 16 di Papillomavirus Umano1 60 microgrammi

Proteina2,3 L1 Tipo 18 di Papillomavirus Umano1 40 microgrammi

Proteina2,3 L1 Tipo 31 di Papillomavirus Umano1 20 microgrammi

Proteina2,3 L1 Tipo 33 di Papillomavirus Umano1 20 microgrammi

Proteina2,3 L1 Tipo 45 di Papillomavirus Umano1 20 microgrammi

Proteina2,3 L1 Tipo 52 di Papillomavirus Umano1 20 microgrammi

Proteina2,3 L1 Tipo 58 di Papillomavirus Umano1 20 microgrammi

1 Papillomavirus Umano = HPV.

2 Proteina L1 sotto forma di particelle simili al virus prodotte da cellule di lievito (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Ceppo 1895)) mediante tecnologia da DNA ricombinante.

3 adsorbita su adiuvante alluminio idrossifosfato solfato amorfo (0,5 milligrammi di Al).

L'alluminio idrossifosfato solfato amorfo è presente in questo vaccino come adiuvante. Gli adiuvanti sono impiegati per migliorare la risposta immunitaria dei vaccini.

Gli altri componenti presenti nella sospensione di vaccino sono: sodio cloruro, L-istidina, polisorbato 80, sodio borato ed acqua per preparazioni iniettabili.

Descrizione dell'aspetto di Gardasil 9 e contenuto della confezione

1 dose di Gardasil 9 sospensione iniettabile contiene 0,5 ml.

Prima di agitare, Gardasil 9 si presenta come un liquido limpido con un precipitato bianco. Dopo una accurata agitazione si presenta come un liquido bianco opalescente.

Gardasil 9 è disponibile in confezioni da 1o 10 siringhe pre-riempite.

E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.

Ulteriori informazioni su Gardasil 9 sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

GARDASIL 9 SOSPENSIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA

▼ Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni di sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità segnalazione delle reazioni avverse.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 dose (0,5 ml) contiene circa:

Proteina2,3 L1 Tipo 6 di Papillomavirus Umano1 30 mcg

Proteina2,3 L1 Tipo 11 di Papillomavirus Umano1 40 mcg

Proteina2,3 L1 Tipo 16 di Papillomavirus Umano1 60 mcg

Proteina2,3 L1 Tipo 18 di Papillomavirus Umano1 40 mcg .

Proteina2,3 L1 Tipo 31 di Papillomavirus Umano1 20 mcg

Proteina2,3 L1 Tipo 33 di Papillomavirus Umano1 20 mcg

Proteina2,3 L1 Tipo 45 di Papillomavirus Umano1 20 mcg

Proteina2,3 L1 Tipo 52 di Papillomavirus Umano1 20 mcg .

Proteina2,3 L1 Tipo 58 di Papillomavirus Umano1 20 mcg .

1 Papillomavirus Umano = HPV.

2 Proteina L1 sotto forma di particelle simili al virus prodotte da cellule di lievito (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Ceppo 1895)) mediante tecnologia da DNA ricombinante.

&isup3; Adsorbita su adiuvante alluminio idrossifosfato solfato amorfo (0,5 milligrammi di Al).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Sospensione iniettabile in siringa preriempita.

Liquido limpido con precipitato bianco.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Gardasil 9 è indicato per l'immunizzazione attiva di individui a partire dai 9 anni di età contro le seguenti patologie da HPV:

• Lesioni precancerose e tumori che colpiscono il collo dell'utero, la vulva, la vagina e l'ano causati dai sottotipi di HPV contenuti nel vaccino.

Condilomi genitali (Condyloma acuminata) causati da tipi specifici di HPV.

Vedere i paragrafi 4.4 e 5.1 per informazioni importanti sui dati di supporto a queste indicazioni terapeutiche.

L'utilizzo di Gardasil 9 deve essere stabilito in accordo con le raccomandazioni ufficiali.


04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il ciclo di vaccinazione primaria consiste nella somministrazione separata di 3 dosi da 0,5 ml, secondo seguente programma: 0, 2, 6 mesi.

Se è necessaria un programma vaccinale alternativo, la seconda dose va somministrata almeno un mese dopo la prima dose e la terza dose va somministrata almeno 3 mesi dopo la seconda dose. Tutte e tre le dosi devono essere somministrate entro un periodo di 1 anno.

Non è stata stabilita la necessità di una dose di richiamo.

Si raccomanda che i soggetti che ricevono una prima dose di Gardasil 9 completino il ciclo vaccinale a 3 dosi con Gardasil 9 (vedere paragrafo 4.4).

Per Gardasil 9, non sono stati effettuati studi utlizzando regimi misti (di intercambiabilità) dei vaccini HPV.

I soggetti precedentemente vaccinati con un regime a 3 dosi di vaccino HPV quadrivalente tipi 6, 11, 16 e 18 (Gardasil o Silgard), di seguito indicato come vaccino qHPV, possono ricevere 3 dosi di Gardasil 9 (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica (bambini di età inferiore a 9 anni)

La sicurezza e l'efficacia di Gardasil 9 in bambini di età inferiore ai 9 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione femminile di età pari o superiore ai 27 anni

La sicurezza e l'efficacia di Gardasil 9 nelle donne di età pari o superiore ai 27 anni non sono state studiate (vedere paragrafo 5.1).

Metodo di somministrazione

Il vaccino deve essere somministrato per iniezione intramuscolare. Il sito preferito è la regione deltoidea del braccio o l'area anterolaterale superiore della coscia.

Gardasil 9 non deve essere iniettato per via intravascolare, sottocutanea o intradermica. Il vaccino non deve essere mescolato nella stessa siringa con altri vaccini o soluzione.

Per istruzioni sulla manipolazione del vaccino prima dell'uso, vedere il paragrafo 6.6.


04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

I soggetti con ipersensibilità dopo una precedente somministrazione di Gardasil 9 o Gardasil/Silgard non devono ricevere dosi ulteriori di Gardasil 9.


04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

La decisione di vaccinare un soggetto deve tenere in considerazione il rischio di precedente esposizione all'HPV ed il beneficio potenziale della vaccinazione.

Come per tutti i vaccini iniettabili, un adeguato trattamento e supervisione medica deve essere sempre prontamente disponibile in caso di rare reazioni anafilattiche a seguito della somministrazione del vaccino.

Si può verificare una sincope (svenimento), talvolta associata a caduta, a seguito, o anche prima, di qualsiasi vaccinazione specialmente negli adolescenti come una risposta psicogena all'iniezione con ago. Questo fenomeno può essere accompagnato da vari disturbi neurologici come disturbi transitoridella vista, parestesie e movimenti tonico-clonici degli arti durante la fase di recupero. Pertanto, i soggetti vaccinati devono essere mantenuti per circa 15 minuti sotto osservazione dopo la vaccinazione. È importante che siano messe in atto procedure per evitare infortuni causati dallo svenimento.

La vaccinazione deve essere rimandata nei soggetti affetti da malattie febbrili acute gravi. Tuttavia, la presenza di un'infezione minore, come una lieve infezione del tratto respiratorio superiore o febbre bassa, non è una controindicazione all'immunizzazione.

Come con qualsiasi altro vaccino, la vaccinazione con Gardasil 9 potrebbe non assicurare la protezione di tutti i soggetti vaccinati.

Il vaccino proteggerà unicamente dalle patologie causate dai tipi di HPV coperti dal vaccino (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, devono continuare ad essere seguite precauzioni appropriate contro le malattie sessualmente trasmesse.

Il vaccino è indicato solamente per uso profilattico e non ha effetto su infezioni attive da HPV o accertate patologie cliniche. Il vaccino non ha mostrato di avere effetto terapeutico. Il vaccino non è pertanto indicato per il trattamento del tumore al collo dell'utero, delle lesioni displastiche di alto grado del collo dell'utero, della vulva e della vagina, o dei condilomi genitali. Il vaccino non è altresì indicato per prevenire la progressione di altre lesioni già esistenti correlate con il Papillomavirus Umano (HPV).

Gardasil 9 non previene lesioni dovute ad uno dei tipi di HPV contenuti nel vaccino in soggetti infettati dallo stesso tipo di HPV al momento della vaccinazione (vedere paragrafo 5.1).

La vaccinazione non sostituisce il tradizionale screening del collo dell'utero. Poiché nessun vaccino è efficace al 100% e poiché Gardasil 9 non protegge contro ogni tipo di HPV, né contro infezioni da HPV presenti al momento della vaccinazione, il tradizionale screening del collo dell'utero mantiene importanza critica e deve essere effettuato in accordo con le raccomandazioni locali.

Non ci sono dati sull'uso di Gardasil 9 in soggetti con una risposta immunitaria ridotta. La sicurezza e l'immunogenicità del vaccino qHPV sono state valutate in individui di età compresa tra 7 e 12 anni con infezione nota da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV) (vedere paragrafo 5.1).

I soggetti con una risposta immunitaria ridotta, dovuta all'impiego di una forte terapia immunosoppressiva, ad un difetto genetico, all'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV) o ad altre cause, possono non rispondere al vaccino.

Questo vaccino deve essere somministrato con cautela nei soggetti affetti da trombocitopenia o da ogni altro disturbo della coagulazione poiché in questi soggetti può verificarsi un sanguinamento a seguito della somministrazione per via intramuscolare.

Studi di follow-up a lungo termine sono attualmente in corso per determinare la durata della protezione (vedere paragrafo 5.1).

Non sono disponibili dati di sicurezza, immunogenicità o efficacia, che supportino l'interscambiabilità di Gardasil 9 con i vaccini HPV bivalente o quadrivalente.


04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

La sicurezza e l'immunogenicità in soggetti che hanno ricevuto immunoglobuline o prodotti derivati dal sangue nei 3 mesi precedenti alla vaccinazione non sono state studiate durante gli studi clinici.

Uso con altri vaccini

Gardasil 9 può essere somministrato in concomitanza con un vaccino di richiamo combinato contenente la difterite (d) ed il tetano (T) insieme con la pertosse [componente acellulare] (ap) e/o lapoliomielite [inattivata] (IPV) (vaccini dTap, dT-IPV, dTap-IPV) con nessuna interferenza significativa con la risposta anticorpale di entrambi i vaccini. Tali dati si basano sui risultati osservati nel corso di uno studio clinico in cui il vaccino combinato dTap-IPV è stato somministrato in concomitanza alla prima dose di Gardasil 9 (vedere paragrafo 4.8).

Uso con i contraccettivi ormonali

Nel corso degli studi clinici, il 60,2% delle donne di età compresa tra 16 e 26 anni che hanno ricevuto Gardasil 9 faceva uso di contraccettivi ormonali durante il periodo della vaccinazione. L'uso di contraccettivi ormonali non sembrava influenzare le risposte immunitarie specifiche a Gardasil 9.


04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Un'ampia quantità di studi di Gardasil 9 su donne in gravidanza (più di 1.000 casi interessati) non indicano alcuna malformazione o tossicità fetale/neonatale (vedere paragrafo 5.1).

Studi condotti su animali non indicano tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Tuttavia, tali dati sono considerati insufficienti per raccomandare l'uso di Gardasil 9 durante la gravidanza. La vaccinazione deve, pertanto, essere rimandata sino al completamento della gravidanza (vedere paragrafo 5.1).

Allattamento

Gardasil 9 può essere impiegato durante l'allattamento al seno.

Un totale di 92 donne stavano allattando al seno durante il periodo di vaccinazione degli studi clinici con Gradasil 9. Negli studi, l'immunogenicità del vaccino era simile tra le madri in allattamento al seno e le donne che non allattavano. In aggiunta a ciò, il profilo di reazioni avverse per le donne che erano in allattamento al seno è risultato simile a quello delle donne nella popolazione generale degli studi clinici. Non sono stati riportate reazione avverse gravi nei bambini che sono stati allattati durante il periodo di vaccinazione.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di Gardasil 9 sulla fertilità umana. Studi condotti sugli animali non mostrano effetti dannosi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).


04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Gardasil 9 non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, alcuni degli effetti riportati nel paragrafo 4.8 "Effetti Indesiderati" possono influenzare momentaneamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.


04.8 Effetti indesiderati

A. Riassunto del profilo di sicurezza

Nel corso di 7 studi clinici, i soggetti hanno ricevuto Gardasil 9 il giorno dell'arruolamento e circa 2 e 6 mesi dopo. La sicurezza è stata valutata tramite la sorveglianza con il supporto della scheda di vaccinazione (VRC - vaccination report card), nei 14 giorni successivi ad ogni iniezione di Gardasil 9. Un totale di 15.776 soggetti (di cui 10.495 soggetti di età compresa tra 16 e 26 anni e 5.281 adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni, al momento dell'arruolamento) hanno ricevuto Gardasil 9. Pochi soggetti (0,1%) hanno interrotto la somministrazione a seguito di reazioni avverse.

Le più comuni reazioni avverse osservate con Gardasil 9 erano relative al sito di iniezione (84,8% dei vaccinati entro i 5 giorni dopo ogni seduta di vaccinazione) e cefalea (13,2% dei vaccinati entro i 15 giorni dopo ogni seduta di vaccinazione). Queste reazioni avverse sono state generalmente di lieve o moderata intensità.

B. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Studi clinici

Le reazioni avverse, che sono state considerate come possibilmente correlate alla vaccinazione, sono state divise per frequenza.

Le frequenze sono riportate come:

• Molto comuni (≥1/10)

• Comuni (≥1/100 a <1/10)

Tabella 1: Reazioni avverse osservate a seguito della somministrazione di Gardasil 9, con una frequenza di almeno 1,0% nel corso degli studi clinici

Classificazione per sistemi ed organi Frequenza Reazioni avverse
Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea
Comune Vertigini
Patologie gastrointestinali Comune Nausea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Al sito di iniezione: dolore, gonfiore, eritema
Comune Piressia, affaticamento Al sito di iniezione: prurito, ecchimosi

In uno studio clinico condotto su 1.053 adolescenti sani di età compresa tra gli 11 ed i 15 anni, la somministrazione della prima dose di Gardasil 9 in concomitanza con la dose di richiamo di un vaccino combinato difterite, tetano, pertosse [componente acellulare] e poliomielite [inattivato] ha mostrato un aumento delle reazioni riportate al sito di iniezione (gonfiore, eritema), cefalea e piressia. Le differenze osservate sono state < 10% e nella maggior parte dei soggetti, gli eventi avversi sono stati riportati con intensità da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.5).

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate spontaneamente durante l'utilizzo del vaccino qHPV in seguito alla sua autorizzazione e potrebbero anche essere osservate durante l'esperienza post-marketing con Gardasil 9. L'esperienza di sicurezza post-marketing con il vaccino qHPV è correlata a Gardasil 9, dal momento che i vaccini contengono proteine L1 HPV di 4 degli stessi tipi di HPV.

Poiché queste reazioni avverse sono state riportate volontariamente da una popolazione di grandezza non definita, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire, per tutti gli eventi, una relazione causale all'esposizione con il vaccino.

Infezioni e infestazioni: Cellulite al sito d'iniezione

Patologie del sistema emolinfopoietico: Porpora trombocitopenica idiopatica, linfoadenopatia.

Patologie del sistema immunitario: Reazioni di ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche/anafilattoidi.

Patologie del sistema nervoso: Encefalopatia acuta disseminata, sindrome di Guillan-Barré, sincope talvolta accompagnata da movimenti tonico/clonici.

Patologie gastrointestinali: Vomito.

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo: Artralgia, mialgia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Astenia, brividi, malessere.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.


04.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

05.1 Proprieta' farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vaccini, vaccini del Papillomavirus, codice ATC: J07BM03

Meccanismo di azione

Gardasil 9 è un vaccino 9-valente ricombinante adiuvato non infettante. È preparato da particelle simili al virus (VLPs) altamente purificate della proteina capsidica maggiore L1 provenienti dai 4 tipi di Papillomavirus Umano (HPV) (6, 11, 16 e 18), presenti nel vaccino qHPV Gardasil o Silgard, e dai 5 tipi addizionali di HPV (31,33, 45, 52, 58). Utilizza lo stesso adiuvante alluminio idrossifosfato solfato amorfo usato per il vaccino qHPV. Le VLPs non possono infettare le cellule, riprodursi o causare malattia. L'efficacia dei vaccini L1 VLP è pensata per essere mediata dallo sviluppo di una risposta immune di tipo umorale.

Studi epidemiologici, suggeriscono che Gardasil 9 protegge contro diversi tipi di HPV responsabili di circa: il 90% dei cancri del collo dell'utero, più del 95% degli adenocarcinomi in situ (AIS), il 75-85% delle neoplasie intraepiteliali ad alto grado del collo dell'utero (CIN 2/3), l'85-90% dei cancri della vulva correlati ad HPV, il 90-95% delle neoplasie vulvari intraepiteliali di alto grado correlate ad HPV (VIN 2/3), 80-85% dei cancri vaginali correlati ad HPV, il 75-85% delle neoplasie vaginali intraepiteliali ad alto grado (VaIN 2/3) correlate all'HPV, il 90-95% dei cancri anali correlati ad HPV, l'85-90% delle neoplasie intraepiteliali anali (AIN 2/3) ad alto grado correlate all'HPV e il 90 % dei condilomi genitali.

L'indicazione di Gardasil 9 è basata su:

• l'immunogenicità non inferiore tra Gardasil 9 e il vaccino qHPV per i Tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 nelle ragazze e nelle donne di età compresa tra i 9 e 26 anni; di conseguenza, si può dedurre che l'efficacia per Gardasil 9 contro l'infezione persistente e le malattie correlate ai tipi di HPV 6, 11, 16, o 18, è paragonabile a quella del vaccino qHPV.

• la dimostrazione di efficacia contro l'infezione persistente e le malattie correlate ai Tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 in ragazze e donne di età compresa tra 16 e 26 anni, e

• la dimostrazione dell'immunogenicità non inferiore contro i nove tipi di HPV contenuti in Gardasil 9, in ragazzi e ragazze di età compresa tra i 9 e 15 anni e uomini di età compresa tra i 16 e i 26 anni, rispetto a ragazze e donne di età compresa tra i 16 e 26 anni.

Studi clinici per il vaccino qHPV

Efficacia in donne e uomini di età compresa tra 16 e 26 anni

L'efficacia è stata valutata in 6 studi clinici di Fase II e III, controllati con placebo, in doppio cieco, randomizzati, su 28.413 soggetti (20.541 ragazze e donne di età compresa tra i 16 e 26 anni, 4.055 ragazzi e uomini di età compresa tra i 16 e 26 anni). Il vaccino qHPV si è dimostrato efficace nel ridurre l'incidenza di CIN (ogni grado, incluso CIN 2/3); AIS, condilomi genitali; VIN 2/3; e VaIN 2/3 relativo al vaccino contro i tipi di HPV 6,11,16 o 18 in quelle ragazze e donne risultate negative alla PCR e sieronegative al basale (Tabella 2). Il vaccino qHPV è risultato efficace nel ridurre l'incidenza dei condilomi genitali correlati ai tipi di HPV 6 e 11 in ragazzi e uomini che erano negativi alla PCR e sieronegativi al basale. L'efficacia contro la neoplasia intraepiteliale (PIN) del pene/perineale/perianale gradi 1/2/3 o cancro del pene/perineale/perianale non è stato dimostrato a causa di un numero di casi troppo limitato per raggiungere la significatività statistica (Tabella 2). Il vaccino qHPV è risultato efficace nel ridurre l'incidenza di neoplasie intraepiteliali anali (AIN) gradi 2 e 3 relative ai tipi di vaccino HPV 6, 11, 16, e 18 in ragazzi e uomini negativi alla PCR e sieronegativi al basale (Tabella 2).

Tabella 2: Analisi dell'Efficacia del vaccino qHPV nella Popolazione PPE* per il vaccino contro diversi Tipi di HPV

Endpoints della malattia qHPV Placebo % di Efficacia (95% CI)
N Numero di casi N Numero di casi
Ragazze e donne di età compresa tra 16 e 26 anni†
CIN 2/3 o AIS correlati ad HPV 16 o, 18 8.493 2 8.464 112 98,2 (93,5; 99,8)
CIN (CIN 1, CIN 2/3) o AIS correlati ad HPV 6-, 11-, 16-, o 18 7.864 9 7.865 225 96,0 (92,3; 98,2)
VIN 2/3 correlato ad HPV 6, 11, 16 o 18 7.772 0 7.744 10 100,0 (67,2; 100,0)
VaIN 2/3 correlato ad HPV 6, 11, 16 o 18 7.772 0 7.744 9 100,0 (55,4; 100,0)
Condilomi genitali correlati ad HPV 6, 11, 16, o 18 7.900 2 7.902 193 99,0 (96,2; 99,9)
Ragazzi e uomini di età compresa tra 16 e 26 anni
Lesioni genitali correlate ad HPV 6, 11, 16, o 18 1..394 3 1.404 32 90,6 (70,1; 98,2)
Condilomi genitali correlati ad HPV 6, 11, 16, o 18 1.394 3 1.404 28 89,3 (65,3; 97,9)
PIN 1/2/3 correlati ad HPV 6, 11, 16, o 18 1.394 0 1.404 4 100,0 (-52,1; 100,0)
AIN 2/3 correlati ad HPV 6, 11, 16, o 18 194 3 208 13 74,9 (8,8; 95,4)

* La popolazione PPE consisteva di individui che avevano ricevuto tutte e 3 le vaccinazioni entro 1 anno dall'arruolamento, che non avevano avuto rilevanti deviazioni dal protocollo di studio, ed erano naïve (negativi alla PCR e sieronegativi) per i tipi di HPV in questione (Tipi 6, 11, 16, e 18) prima della dose 1 e fino ad 1 mese dopo la dose 3 (Mese 7).

† Le analisi degli studi combinati sono state pianificate in modo prospettico e includevano l'uso di criteri di inclusione simili.

N = numero di persone con almeno 1 visita di follow-up dopo il Mese 7.

CI = Intervallo di confidenza.

Efficacia in donne di età compresa tra 24 e 45 anni

L'efficacia del vaccino qHPV, in donne dai 24 ai 45 anni di età, è stata valutata in uno studio clinico di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (Protocollo 019, FUTURE III), che includeva un totale di 3.817 donne.

Nella popolazione PPE, l'efficacia del vaccino qHPV contro l'incidenza combinata di infezione persistente, condilomi genitali, lesioni della vulva e della vagina, CIN di qualunque grado, AIS, e cancri del collo dell'utero, correlati all'HPV tipi 6, 11, 16 o 18 era dell'88,7% (95% CI: 78,1, 94,8). L'efficacia del vaccino qHPV nei confronti dell'incidenza combinata di infezione persistente, condilomi genitali, lesioni della vulva e della vagina, CIN di qualunque grado, AIS, e tumori del collodell'utero, correlati all'HPV tipi 16 o 18 era dell'84,7% (95% CI: 67,5, 93,7).

Studi di efficacia a lungo termine

Un sottogruppo di soggetti è al momento sottoposto a follow up dai 10 ai 14 anni dopo la vaccinazione con qHPV per la sicurezza, l'immunogenicità e la protezione contro le malattie cliniche relative ai tipi di HPV 6/11/16/18.

La persistenza della risposta anticorpale è stata osservata per 8 anni negli adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni al momento della vaccinazione; per 9 anni nelle donne di età compresa tra 16 e 23 anni al momento della vaccinazione; per 6 anni in uomini di età compresa tra 16 e 23 anni al momento della vaccinazione, e in donne di età compresa tra 24 e 45 anni al momento della vaccinazione.

La protezione clinica è stata osservata in tutti i soggetti (compresi quelli risultati sieronegativi per anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18): nessun caso di malattie da HPV è stato osservato dopo un follow-up di circa 6,9 anni in ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni al momento della vaccinazione; 6,5 anni nei maschi di età compresa tra 9 e 15 anni al momento della vaccinazione; 8 anni in donne di età compresa tra i 16 e 23 anni al momento della vaccinazione; 6 anni in uomini di età compresa tra i 16 e 26 anni al momento della vaccinazione e in donne di età compresa tra 24 e 45 anni al momento della vaccinazione.

Efficacia nei soggetti infetti da HIV

È stato eseguito uno studio, che documenta la sicurezza e l'immunogenicità del vaccino qHPV, su 126 soggetti infetti da HIV di età compresa tra 7 e 12 anni con una percentuale dei CD4 al basale ≥ 15 e almeno 3 mesi di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) per i soggetti con percentuale dei CD4 <25 (di cui 96 hanno ricevuto il vaccino qHPV). La sieroconversione a tutti e quattro gli antigeni si è verificata in più del 96% dei soggetti. Le Medie Geometriche dei Titoli (GMT) erano lievemente inferiori rispetto a quanto riportato in altri studi su soggetti non infetti da HIV della stessa età. La rilevanza clinica della risposta inferiore è sconosciuta. Il profilo di sicurezza è risultato simile a quello di soggetti non infetti da HIV riportato in altri studi. La percentuale dei CD4 o l'HIV RNA plasmatico non è stata influenzata dalla vaccinazione.

Studi clinici di Gardasil 9

L'efficacia e/o l'immunogenicità di Gardasil 9 sono state valutate in sette studi clinici. Gli studi clinici di valutazione dell'efficacia di Gardasil 9 contro placebo non erano accettabili perché la vaccinazione contro HPV è raccomandata e implementata in molti paesi per la protezione contro l'infezione e le malattie da HPV. Pertanto, lo studio clinico pivotal (Protocollo 001) ha valutato l'efficacia di Gardasil 9, usando il vaccino qHPV come comparatore.

L'efficacia contro HPV tipi 6, 11, 16, e 18 è stata valutata in primo luogo con una strategia di bridging che dimostra una immunogenicità simile (come misurato dalla Media Geometrica dei Titoli (GMT)) di Gardasil 9 rispetto al vaccino qHPV (Protocollo 001 e GDS01C/Protocollo 009).

Nello studio pivotal Protocollo 001, l'efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 31, 33, 45, 52, e 58 è stata valutata rispetto al vaccino qHPV in donne di età compresa tra 16 e 26 anni (N = 14.204: 7.099 riceventi Gardasil 9; 7.105 riceventi il vaccino qHPV).

Il Protocollo 002 ha valutato l'immunogenicità di Gardasil 9 in ragazze e ragazzi dai 9 e 15 anni di età e donne dai 16 a 26 anni di età (N = 3.066: 1.932 ragazze; 666 ragazzi; e 468 donne che ricevevano Garsadil 9).

Il Protocollo 003 ha valutato l'immunogenicità di Gardasil 9 in uomini dai 16 ai 26 anni di età e in donne dai 16 a 26 anni di età (1.103 uomini eterosessuali [HM]; 313 uomini che hanno avuto rapporti sessuali con uomini [MSM], e donne riceventi Gardasil 9).

I Protocolli 005 e 007 hanno valutato la somministrazione di Gardasil 9 in concomitanza con i vaccini regolarmente raccomandati in ragazze e ragazzi da 11 a 15 anni di età (N = 2.295).

Nel Protocollo 006 hanno valutato la somministrazione di Gardasil 9 a ragazze e donne di età compresa tra i 12 e i 26 anni precedentemente vaccinate con il vaccino qHPV (N = 921; 615 che ricevevano Gardasil 9 e 306 che hanno ricevuto placebo).

Il GDS01C/Protocollo 009 ha valutato l'immunogenicità di Gardasil 9 in ragazze dai 9 ai 15 anni di età (N = 600; 300 che ricevevano Gardasil 9 e 300 che ricevevano il vaccino qHPV).

Studi che supportano l'efficacia di Gardasil 9 contro HPV tipi 6, 11, 16, 18

Studi di efficacia comparativi tra Gardasil 9 e il vaccino qHPV, nei confronti dei diversi tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 sono stati condotti in una popolazione di donne con età compresa tra i 16 e i 26 anni provenienti dal protocollo 001 e di ragazze con età compresa tra i 9 e i 15 anni provenienti dal GDS01C/Protocollo 009.

Un'analisi statistica di non inferiorità è stata eseguita al Mese 7 ed ha comparato i titoli anticorpali cLIA GMT anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 tra soggetti vaccinati con Gardasil 9 e soggetti vaccinati con Gardasil. Le risposte immunitarie, misurate dal GMT, per Gardasil 9 non erano inferiori alle risposte immunitarie per Gardasil (tabella 3). Negli studi clinici il 99,6-100% dei soggetti che aveva ricevuto Gardasil 9 sono diventati sieropositivi per gli anticorpi contro tutti e 9 i tipi di vaccino entro il mese 7 in tutti i gruppi esaminati.

Tabella 3: Confronto delle risposte immunitarie (misurate con cLIA) tra Gardasil 9 e il vaccino qHPV per i tipi di HPV 6, 11, 16, e 18 nella popolazione PPI* comprendenti ragazze e donne di età da 9 a 26 anni.

POPOLAZIONE Gardasil 9 Vaccino qHPV Gardasil 9 /Vaccino qHPV
N (n) GMT (95% CI) mMU§/mL N (n) GMT (95% CI) mMU§/mL GMT Ratio (95% CI)
Anti-HPV 6
Età dai 9 ai 15 anni 300 (273) 1.679,4 (1518,9; 1856,9) 300 (261) 1.565,9 (1.412,2; 1.736,3) 1,07 (0,93; 1,23)
Età dai16 ai 26 anni 6.792 (3.993) 893,1 (871,7; 915,1) 6795 (3.975) 875,2 (854,2; 896,8) 1,02 (0,99; 1,06)¶
Anti-HPV 11
Età dai 9 ai 15 anni 300 (273) 1.315,6 (1.183,8; 1.462,0) 300 (261) 1.417,3 (1.274,2 1.576,5) 0,93 (0,80; 1,08)
Età dai 16 ai 26 anni 6.792 (3.995) 666,3 (649,6; 683,4) 6.795 (3.982) 830,0 (809,2; 851,4) 0,80 (0,77; 0,83)¶
Anti-HPV 16
Età dai 9 ai 15 anni 300 (276) 6.739,5 (6.134,5; 7.404,1) 300 (270) 6.887,4 (6.220,8; 7.625,5) 0,97 (0,85; 1,11)¶
Età dai 16 ai 26 anni 6.792 (4.032) 3131,1 (3.057,1; 3.206,9) 6.795 (4.062) 3.156,6 (3.082,3; 3.232,7) 0,99 (0,96; 1,03)¶
Anti-HPV 18
Età dai 9 ai 15 anni 300 (276) 1.956,6 (1.737,3; 2.203,7) 300 (269) 1.795,6 (1.567,2; 2.057,3) 1,08 (0,91; 1,29)¶
Età dai 16 ai 26 anni 6.792 (4.539) 804,6 (782,7; 827,1) 6795 (4.541) 678,7 (660,2; 697,7) 1,19 (1,14: 1,23)¶

*La popolazione PPI consisteva di soggetti che avevano ricevuto tutte e tre le vaccinazioni entro gli intervalli di giorni prestabilito, non avevano mostrato importanti deviazioni dal protocollo di studio, mostravano criteri predefiniti per gli intervalli tra le sedute al Mese 6 e al Mese 7, erano naïve (negativi alla PCR e sieronegativi) per i tipi di HPV in questione (Tipi 6, 11, 16, e 18) prima della dose 1 e in ragazze e donne di età compresa tra 16 e 26 anni, PCR negative(i) per il(i) tipo(i) di HPV in questione fino ad 1 mese dalla dose 3 (Mese 7).

§mMU= unità milli-Merck.

¶valore-p <0.001.

CI= Intervallo di Confidenza.

GMT= Media Geometrica dei Titoli.

cLIA= Competitive Luminex Immunoassay.

N = Numero di soggetti randomizzati del rispettivo gruppo di vaccinazione che hanno ricevuto almeno una iniezione.

n = numero di soggetti che hanno contribuito all'analisi.

Studi a sostegno dell'efficacia di Gardasil 9 contro HPV tipi 31, 33, 45, 52, e 58 L'efficacia di Gardasil 9 è stata valutata in donne di età compresa tra i 16 e 26 anni, in uno studio clinico di confronto con-controllo attivo, in doppio cieco, randomizzato (Protocollo 001), che comprendeva un totale di 14.204 donne (Gardasil 9 = 7.099; qHPV vaccino = 7.105). I soggetti sono stati seguiti fino al Mese 54 con una durata media del follow-up di 40 mesi. Gardasil 9 è risultato efficace nel prevenire l'infezione persistente e le malattie correlate all'HPV 31-, 33-, 45-, 52-, e 58 (Tabella 4). Gardasil 9 ha anche ridotto l'incidenza di anomalie del Pap test, di procedure a livello cervicale e dei genitali esterni (es. biopsie), e procedure terapeutiche cervicali definitive correlate all'HPV 31, 33, 45, 52, e 58 (Tabella 4).

Tabella 4: Analisi dell'efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 31, 33, 45, 52, e 58 nella popolazione PPE‡ comprendente donne di età dai 16 ai 26 anni.

Endpoint della malattia Gardasil 9 N=7099 Vaccino qHPV N=7105 %Efficacia** (95% CI)
n Number di casi* n Numero di casi*
CIN 2/3, AIS, Cancro Cervicale, VIN 2/3, VaIN 2/3, Cancro vulvare, e Cancro Vaginaleα correlati ad HPV 31, 33, 45, 52, 58 6.016 1 6.017 38 97,4 (85,0; 99,9)
CIN 2/3 o AISα correlati ad HPV 31, 33, 45, 52, 58 CIN2 correlati ad HPV 31, 33, 45, 52, 58 CIN3 correlati ad HPV 31, 33, 45, 52, 58 5.949 5.949 5.949 1 1 0 5.943 5.943 5.943 35 32 7 97,1 (83,5; 99,9) 96,9 (81,5; 99,8) 100 (39,4; 100)
VIN 2/3, VaIN 2/3 correlati ad HPV 31 , 33, 45, 52, 58 6.009 0 6.012 3 100,0 (-71,5; 100,0)
Infezione Persistente ≥ 6 Mesi§ correlata ad HPV 31, 33, 45, 52, 58 5.941 41 5.955 946 96,0 (94,6; 97,1)
Infezione Persistente ≥ 12 Mesi¶ correlata ad HPV 31, 33, 45, 52, 58 5.941 23 5.955 657 96,7 (95,1; 97,9)
ASC-US HR-HPV Positivo o Anomalia del Pap Test# correlati ad HPV 31, 33, 4-, 52, 58 5.883 37 5.882 506 92,9 (90,2; 95,1)
Procedure Terapeutiche cervicali definitive correlate ad HPV 31, 33, 45, 52, 58† 6.013 4 6.014 41 90,2 (75,0; 96,8)

‡ La popolazione PPE consisteva di soggetti che avevano ricevuto tutte e 3 le vaccinazioni entro 1 anno dall'arruolamento, non avevano avuto importanti deviazioni dal protocollo di studio, ed erano naïve (negativi alla PCR e sieronegativi) per i tipi di HPV in questione (tipi 31, 33, 45, 52 e 58) prima della dose 1, e che rimanevano PCR negativi per i tipi di HPV in questione a 1 mese dalla dose 3 (Mese 7).

N = Numero di soggetti randomizzati al rispettivo gruppo di vaccinazione che hanno ricevuto almeno una iniezione.

n = numero di individui che hanno contribuito all'analisi.§ Infezione Persistente rilevata in campioni dopo due o più visite consecutive effettuate a 6 mesi di distanza (finestre visita ±1).

¶ Infezione Persistente rilevata in campioni dopo due o più visite consecutive effettuate a 6 mesi di distanza (finestre visita ±1).

#Papanicolaou test.

CI=Intervallo di Confidenza.

ASC-US=cellule squamose Atipiche di significato incerto.

HR=Alto Rischio.

* Numero di individui con almeno una visita di follow- up dopo il Mese 7.

** Soggetti seguiti fino a 54 mesi dopo la dose 1 (mediana 4 anni).

α Nessun caso di cancro cervicale, VIN2/3, cancro vulvare e vaginale diagnosticato nella popolazione PPE.

Procedura di escissione elettrochirurgica ad ansa (LEEP) o conizzazione.

Valutazione dell'efficacia addizionale di Gardasil 9 contro HPV tipi 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, e 58

Dal momento che l'efficacia di Gardasil 9 non poteva essere valutata contro placebo, sono state condotte le seguenti analisi esplorative. Valutazione dell'efficacia di Gardasil 9 contro malattie cervicali di alto grado causate da HPV tipi 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, e 58 nella PPE L'efficacia di Gardasil 9 contro CIN 2 e superiori, correlate ad HPV di tipo 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, e 58 rispetto al vaccino qHPV è stata del 94,4% (95% CI 78,8; 99,0) con 2/5.952 casi contro i 36/5.947 casi. L'efficacia di Gardasil 9 contro CIN 3 correlate ai tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, e 58 rispetto al vaccino qHPV è stata del 100% (95% CI 46,3; 100,0) con 0/5.952 casi contro i 8/5.947.

Impatto di Gardasil 9 sulla biopsia cervicale e la terapia conclusiva correlate ad HPV di tipo 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, e 58 nella PPE L'efficacia di Gardasil 9 contro la biopsia cervicale correlata ad HPV di tipo 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, e 58 rispetto al vaccino qHPV è stata del 95,9% (95% CI 92,7; 97,9), con 11/6016 casi contro i 262/6018. L'efficacia di Gardasil 9 contro la terapia cervicale conclusiva (inclusa la procedura di escissione elettrochirurgica ad ansa (LEEP) o conizzazione) correlata ad HPV di tipo 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, e 58 rispetto al vaccino qHPV è stata del 90,7% (95% CI 76,3; 97,0) con 4/6016 casi contro i 43/6018.

Immunogenicità Il titolo minimo anti-HPV, che conferisce efficacia protettiva non è stato determinato. Per valutare l'immunogenicità a ciascun tipo di HPV contenuto nel vaccino sono stati utilizzati test immunologici tipo-specifici con standard tipo-specifici. Questi test misurano gli anticorpi contro gli epitopi neutralizzanti per ciascun tipo di HPV. Le scale per questi test sono uniche per ogni tipo di HPV; quindi, comparazioni tra tipi e altri test non sono appropriate. Risposta immunitaria a Gardasil 9 al mese 7 in tutti gli studi clinici L'immunogenicità è stata misurata (1) dalla percentuale di individui sieropositivi per gli anticorpi contro il vaccino per il tipo di HPV rilevante, e (2) dalla media geometrica dei titoli (GMT). Gardasil 9 ha indotto robuste risposte immunitarie anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV 31, anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52 e anti-HPV 58 misurate al Mese 7 (Tabella 5). Negli studi clinici, il 99,6-100% degli individui che aveva ricevuto Gardasil 9, dal mese 7 è diventato sieropositivo per gli anticorpi contro tutti e 9 i tipi di vaccino in tutti i gruppi esaminati. Le GMT erano più alte in ragazze e ragazzi che in donne di età compresa tra 16 e 26 anni, e più alte nei maschi rispetto alle ragazze ea alle donne.

Tabella 5: Riassunto del mese 7, della media geometrica dei titoli misurati con cLIA Anti-HPV nella popolazione PPI*

Popolazione N n GMT (95% CI) mMU§/mL
Anti-HPV 6
Ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni 2.805 2.349 1.744,6 (1684,7; 1806,7)
Ragazzi di età compresa tra 9 e 15 anni 1.239 1.055 2.085,3 (1984,2; 2191,6)
Donne di età compresa tra 16 e 26 anni 7.260 4.321 893,7 (873,5; 914,3)
Anti-HPV 11
Ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni 2.805 2.350 1.289,7 (1244,3; 1336,8)
Ragazzi di età compresa tra 9 e 15 anni 1.239 1.055 1.469,2 (1397,7; 1544,4)
Donne di età compresa tra 16 e 26 anni 7.260 4.327 669,3 (653,6; 685,4)
Anti-HPV 16
Ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni 2.805 2.405 7.159,9 (6919,7; 7408,5)
Ragazzi di età compresa tra 9 e 15 anni 1.239 1.076 8.444,9 (8054,2; 8854,5)
Donne di età compresa tra 16 e 26 anni 7.260 4.361 3.159,0 (3088,6; 3231,1)
Anti-HPV 18
Ragazze di età compresa tra i 9 e 15 anni 2.805 2.420 2.085,5 (2002,2; 2172,3)
Ragazzi di età compresa tra 9 e 15 anni 1.239 1.074 2.620,4 (2474,3; 2775,2)
Donne di età compresa tra 16 e 26 anni 7.260 4.884 809,9 (789,2; 831,1)
Anti-HPV 31
Ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni 2.805 2.397 1.883,3 (1811,3; 1958,1)
Ragazzi di età compresa tra 9 e 15 anni 1.239 1.069 2.173,5 (2057,0; 2296,6)
Donne di età compresa tra 16 e 26 anni 7.260 4.806 664,8 (647,4; 682,6)
Anti-HPV 33
Ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni 2.805 2.418 960,6 (927,5; 994,9)
Ragazzi di età compresa tra 9 e 15 anni 1.239 1.076 1.178,6 (1120,9; 1239,4)
Donne di età compresa tra 16 e 26 anni 7.260 5.056 419,2 (409,6; 429,1)
Anti-HPV 45
Ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni 2.805 2.430 728,7 (697,6; 761,2)
Ragazzi di età compresa tra 9 e 15 anni 1.239 1.079 841,7 (790,0; 896,7)
Donne di età compresa tra 16 e 26 anni 7.260 5.160 254,1 (247,0; 261,5)
Anti-HPV 52
Ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni 2.805 2.426 978,2 (942,8; 1015,0)
Ragazzi di età compresa tra 9 e 15 anni 1.239 1.077 1.062,2 (1007,2; 1120,2)
Donne di età compresa tra 16 e 26 anni 7.260 4.792 382,4 (373,0; 392,0)
Anti-HPV 58
Ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni 2.805 2.397 1.306,0 (1259,8; 1354,0)
Ragazzi di età compresa tra 9 e 15 anni 1.239 1.072 1.545,8 (1470,6; 1624,8)
Donne di età compresa tra 16 e 26 anni 7.260 4.818 489,2 (477,5; 501,2)

* La popolazione PPI consisteva in soggetti che hanno ricevuto tutte e tre le vaccinazioni entro un intervallo di giorni prestabilito, non hanno mostrato deviazioni maggiori rispetto al protocollo di studio, mostravano criteri predefiniti per gli intervalli tra le sedute al Mese 6 e al Mese 7, erano naïve (negativi alla PCR e sieronegativi) per i tipi di HPV in questione (Tipi 6, 11, 16, e 18) prima della dose 1 e in ragazze e donne di età compresa tra 16 e 26 anni e che erano PCR negativi per i tipi di HPV in questione (Tipi 6, 11, 16, e 18) a 1 mese dalla dose 3 (Mese 7).

§mMU= Unità milli-Merck.

cLIA=Competitive Luminex Immunoassay.

CI= Intervallo di Confidenza.

GMT=Media Geometrica dei Titoli.

N = Numero di soggetti randomizzati del rispettivo gruppo di vaccinazione che hanno ricevuto almeno una iniezione.

n = numero di soggetti che hanno contribuito all'analisi.

Le risposte anti-HPV al mese 7 in ragazze/ragazzi di età compresa tra 9 e 15 anni erano sovrapponibili alle risposte anti-HPV in donne di età compresa tra 16 e 26 anni nel database combinato di studi diimmunogenicità per Gardasil 9. Sulla base di tale bridging di immunogenicità, l'efficacia di Gardasil 9 in ragazzi e ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni viene dedotta.

Gli anticorpi anti-HPV GMT al mese 7 in ragazzi e uomini eterosessuali (HM) di età compresa tra 16 e 26 anni erano paragonabili agli anticorpi anti- HPV GMT in ragazze e donne di età compresa tra 16 e 26 anni. È stata osservata un'alta immunogenicità in uomini che hanno avuto rapporti sessuali con uomini (MSM) di età compresa tra 16 e 26 anni, anche se inferiore a quella degli HM, in modo simile al vaccino qHPV. Questi risultati supportano l'efficacia di Gardasil 9 nella popolazione maschile.

Non sono stati condotti studi in donne di età superiore ai 26 anni. L'efficacia di Gardasil 9 per i 4 tipi originali, in donne di età compresa tra 27 e 45 anni, è attesa sulla base (1) dell'alta efficacia del vaccino qHPV nelle donne di età compresa tra 16 e 45 anni e (2) dell'immunogenicità comparabile di Gardasil 9 e il vaccino qHPV nelle ragazze e donne di età compresa tra 9 e 26 anni.

Persistenza della risposta immunitaria a Gardasil 9 La persistenza della risposta anticorpale a seguito di un programma completo di vaccinazione con Gardasil 9, è in fase di studio in un sottogruppo di soggetti che saranno seguiti per almeno 10 anni dopo la vaccinazione per valutare la sicurezza, l'immunogenicità e l'efficacia. In adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni, la persistenza della risposta anticorpale è stata dimostrata per almeno 3 anni; a seconda del tipo di HPV, il 93-99% dei soggetti risultava sieropositivo. In donne di età compresa tra 16 e 26 anni, la persistenza della risposta anticorpale è stata dimostrata per almeno 3,5 anni; a seconda del tipo di HPV, il 78-98% dei soggetti risultava sieropositivo. L'efficacia è stata mantenuta in tutti i soggetti fino alla fine dello studio, indipendentemente dallo stato di sieropositività, per qualsiasi tipo di vaccino HPV.

Somministrazione di Gardasil 9 ad individui precedentemente vaccinati con il vaccino qHPV

Il Protocollo 006 ha valutato l'immunogenicità di Gardasil 9 in 921 ragazze e donne (di età compresa tra 12 e 26 anni) che erano stati precedentemente vaccinati con il vaccino qHPV. Per i soggetti vaccinati con Gardasil 9 dopo aver ricevuto 3 dosi di vaccino qHPV, un regime a 3 dosi è stato somministrato ad un intervallo di almeno 12 mesi tra il completamento della vaccinazione con il vaccino qHPV e l'inizio della vaccinazione con Gardasil 9, (l'intervallo di tempo dai 12 ai 36 mesi). Nella popolazione per protocollo, la sieropositività per HPV tipi 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, e 58 al mese 7, variava dal 98,3 al 100%, in soggetti che avevano ricevuto Gardasil 9. Le GMT per i tipi di HPV 6, 11, 16, 18, erano più alte rispetto alla popolazione che non aveva precedentemente ricevuto il vaccino qHPV in altri studi, mentre le GMT per i tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 erano inferiori. Il significato clinico di questo studio osservazionale non è noto.

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi specifici su Gardasil 9 in donne in stato di gravidanza. Il vaccino qHPV è stato usato come controllo attivo durante il programma di sviluppo clinico per Gardasil 9.

Durante il programma di sviluppo clinico di Gardasil 9, 2.586 donne (di cui 1.347 nel gruppo ricevente Gardasil 9 vs. 1.239 nel gruppo ricevente il vaccino qHPV) hanno presentato almeno una gravidanza. La tipologia di anomalie o la proporzione di gravidanze con esito avverso nei soggetti che hanno ricevuto Gardasil 9 o il vaccino qHPV sono stati paragonabili e in accordo con quelli riportati dalla popolazione generale.


05.2 Proprieta' farmacocinetiche

Non applicabile.


05.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità in dose singola e dose-ripetuta in ratti e gli studi di tolleranza locale non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo.

La somministrazione di Gardasil 9 in ratti femmina non ha avuto effetti sulla capacità riproduttiva, fertilità, o sviluppo embrionale/fetale.

La somministrazione di Gardasil 9 in ratti femmina non ha avuto effetti su sviluppo, comportamento, capacità riproduttiva o fertilità della progenie. Anticorpi contro tutti i 9 tipi di HPV sono stati trasmessi alla progenie durante la gestazione e l'allattamento.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Sodio cloruro

L-istidina

Polisorbato 80

Sodio borato

Acqua per preparazioni iniettabili

Per l'adiuvante, vedere paragrafo 2.


06.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.


06.3 Periodo di validità

3 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare. Conservare la siringa preriempita nell'astuccio esterno per proteggerlo dalla luce.

Gardasil 9 deve essere somministrato appena possibile, dopo essere stato rimosso dal frigorifero.

I dati sulla stabilità indicano che i componenti del vaccino restano stabili per un periodo di tempo di 72 ore se il vaccino viene conservato a temperature comprese tra 8°C e 25°C o tra 0°C e 2°C. Alla fine di questo periodo di tempo Gardasil 9 deve essere utilizzato o smaltito. Questi dati rappresentano una guida per i professionisti del settore sanitario solo in caso di temporanea escursione termica.


06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

0,5 ml di sospensione in siringa preriempita (vetro) con tappo a stantuffo (elastomero bromobutilico rivestito con FluroTec siliconato) e un cappuccio (miscela sintetica di isoprene e bromobutile), con 2 aghi in confezioni da 1 a 10.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

• Prima dell'agitazione, Gardasil 9 può apparire come un liquido trasparente con un precipitato bianco.

• Agitare bene prima dell'uso fino a formare una sospensione. Dopo una accurata agitazione, si ottiene un liquido bianco opalescente.

• Prima della somministrazione, la sospensione deve essere ispezionata visivamente per escludere la presenza di particelle e l'alterazione del colore. Smaltire il vaccino in presenza di particelle e/o se il colore appare alterato.

• Nella confezione sono forniti 2 aghi di differente lunghezza, scegliere l'ago appropriato per assicurare una somministrazione intramuscolare (IM) in base alla corporatura ed al peso del paziente.

• Inserire l'ago ruotandolo in direzione oraria fino a che non si sia saldamente fissato alla siringa. Somministrare l'intera dose come da protocollo.

• Iniettare immediatamente per via intramuscolare (IM), preferibilmente nella regione deltoidea del braccio o l'area anterolaterale superiore della coscia.

• Il vaccino deve essere utilizzato così come spiegato. Deve essere usata l'intera dose di vaccino raccomandata.

• È necessaria un'accurata agitazione immediatamente prima dell'uso per mantenere in sospensione il vaccino.

Qualsiasi materiale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Sanofi Pasteur MSD SNC

162 avenue Jean Jaurès

69007 Lione

Francia

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/15/1007/002

700017940

EU/1/15/1007/003

700017953

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: GG mese AAAA

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ