Farlutal - Foglio Illustrativo

Principi attivi: Medrossiprogesterone (Medrossiprogesterone acetato)

Farlutal

FARLUTAL 150 mg/3 ml Sospensione Iniettabile per uso intramuscolare

I foglietti illustrativi di Farlutal sono disponibili per le confezioni:

IndicazioniPerché si usa Farlutal? A cosa serve?

CATEGORIA TERAPEUTICA

Progestinico.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

Endometriosi, amenorrea secondaria, trattamento palliativo delle neoplasie ormono-dipendenti (apparato urogenitale e mammella).

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Farlutal?

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Il medrossiprogesterone (MPA) è controindicato in pazienti con le seguenti condizioni:

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Farlutal?

L'impiego della specialità con estrogeni, progestinici e loro associazioni non deve essere consentito in gravidanza; nell'età feconda deve essere preceduto da un test di gravidanza.

Il preparato può portare alla formazione di infiltrati glutei; è opportuno quindi agitare la sospensione prima dell'uso ed iniettarla profondamente in zone muscolari interne.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Farlutal?

Informare il medico o il farmacista se si è recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.

La somministrazione concomitante di Farlutal con l'amminoglutetimmide può significativamente deprimere la biodisponibilità di Farlutal e l'effetto terapeutico può essere ridotto.

Le pazienti che fanno uso di dosi elevate di FARLUTAL devono essere avvertite della diminuzione dell'efcacia con l'uso di amminoglutetimmide.

Medrossiprogesterone acetato (MPA), in vitro, è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione tramite il CYP3A4. Non sono stati condotti specifici studi di interazione farmaco-farmaco per valutare gli effetti clinici degli induttori del CYP3A4 o degli inibitori di MPA.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

  • Nel caso di perdite ematiche vaginali si consiglia un accertamento diagnostico.
  • Poiché i progestinici possono causare un certo grado di ritenzione di liquidi, devono essere tenute sotto osservazione le condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore.
  • Pazienti con anamnesi di depressione clinica devono essere attentamente monitorati durante la terapia con medrossiprogesterone.
  • È stata notata una diminuzione nella tolleranza al glucosio durante il trattamento con progestinici. Per questo motivo i pazienti diabetici devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza nel corso della terapia progestinica.
  • I patologi (laboratorio) devono essere informati dell'uso di medrossiprogesterone da parte del paziente se il tessuto endometriale o endocervicale viene sottoposto ad esame.
  • Il medico/laboratorio devono essere informati che l'uso di medrossiprogesterone può diminuire i livelli dei seguenti markers endocrini:
  • Se si dovesse verificare un'improvvisa parziale o totale perdita della vista o in caso di esoftalmo, diplopia o emicrania, prima di continuare il trattamento effettuare un controllo oftalmico onde escludere la presenza di edema della papilla e di lesione vascolare retinica.
  • Il medrossiprogesterone non è stato associato con l'induzione di disturbi trombotici o tromboembolitici, tuttavia il suo uso non è raccomandato in pazienti con un'anamnesi di tromboemolismo venoso (TEV). Si raccomanda l'interruzione del trattamento con medrossiprogesterone in pazienti che sviluppano TEV.
  • Il medrossiprogesterone può determinare sintomi cushingoidi.
  • Alcuni pazienti in trattamento con il medrossiprogesterone possono manifestare una funzionalità adrenale soppressa. Il medrossiprogesterone può diminuire i livelli sanguigni di ACTH e di idrocortisone.
  • Il medico /laboratorio devono essere informati che in aggiunta ai biomarkers endocrini elencati nel paragrafo "Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d'impiego, l'uso di medrossiprogesterone per indicazione oncologica può determinare inoltre un'insufcienza parziale surrenalica (diminuzione della risposta dell'asse ipofisi-surrene) durante il test al metopirone. Cosi è necessario dimostrare l'abilità della corteccia surrenalica di rispondere all'ACTH prima di somministrare il metopirone.
  • La somministrazione sia di una singola dose che di dosi multiple di medrossiprogesterone può determinare una prolungata anovulazione con amenorrea e/o flussi mestruali irregolari.
  • Ipercalcemia in pazienti portatori di metastasi ossee.
  • Insufficienza epatica (vedere il paragrafo "Controindicazioni").
  • Insufficienza renale.

L'età non rappresenta un fattore limitante la terapia, tuttavia il trattamento progestinico può mascherare l'insorgenza del climaterio.

Riduzione della densità minerale ossea

La riduzione dei livelli sierici di estrogeni dovuta al medrossiprogesterone acetato può manifestarsi in una riduzione della densità minerale ossea nelle donne in premenopausa Questa riduzione della densità minerale ossea è di particolare interesse durante l'adolescenza e all'inizio dell'età adulta, periodi critici per l'accrescimento dell'osso. La riduzione ossea è maggiore con l'aumentare della durata dell'uso e può non essere completamente reversibile. Non si conosce se l'uso di medrossiprogesterone iniettabile da parte di donne più giovani possa portare ad una riduzione della massa ossea e all'incremento del rischio di fratture osteoporotiche in tarda età. Sia in donne adulte che adolescenti, la riduzione della densità minerale ossea durante il trattamento sembra essere sostanzialmente reversibile e la produzione di estrogeno ovarico aumentato dopo che il medrossiprogesterone per uso iniettabile viene interrotto.

Uno studio di coorte retrospettivo per valutare l'effetto del medrossiprogesterone iniettabile sull'incidenza di fratture ossee fu condotto su 312.395 donne che facevano uso contraccettivo del farmaco nel Regno Unito. Le percentuali dell'incidenza (IRR) delle fratture furono comparate tra utilizzatrici o meno di medrossiprogesterone.

Il rapporto percentuale di incidenza per ogni frattura durante il periodo di follow-up (ogni 5,5 anni) fu di 1,41 (95% CI 1,35, 1,47). Paragoni furono fatti tra i sub-coorte (N=166.367) durante il periodo di follow-up ed i sei mesi precedenti il primo trattamento contraccettivo registrato tra i dati ottenuti prima e dopo tale periodo. Paragonando gli utilizzatori o meno di medrossiprogesterone, la percentuale dell'incidenza per ogni frattura "prima del trattamento" (IRR 1,28, 95% CI 1,07, 1,53) fu comparato alla percentuale dell'incidenza "dopo il trattamento" (IRR 1,37, 95% CI 1,29, 1,45). I risultati complessivi di questo studio portano alla conclusione che la più alta incidenza delle fratture tra le utilizzatrici di medrossiprogesterone è principalmente dovuto ad altri fattori piuttosto che all'esposizione al medrossiprogesterone. Il medrossiprogesterone per uso iniettabile dovrebbe essere utilizzato a lungo termine (per es. oltre i due anni) per il controllo delle nascite o per trattamenti endometriali solo se altri trattamenti simili non risultano adeguati. Il medrossiprogesterone dovrebbe essere valutato quando una donna necessita di un uso continuo a lungo termine del farmaco. Nelle donne in adolescenza, l'interpretazione dei dati sul medrossiprogesterone dovrebbe tener conto dell'età della paziente e della maturità scheletrica.

Altri metodi per il controllo delle nascite o trattamenti endometriali devono essere presi in considerazione nelle analisi del rapporto rischio/beneficio in donne con fattori di rischio osteoporotico quali:

Si consiglia a tutte le pazienti l'assunzione di un'adeguata quantità di calcio e vitamina D.

In assenza di dati confrontabili, i rischi emersi nel corso dello studio clinico Women's Health Initiative Study (WHI) devono essere considerati analoghi anche ad altri dosaggi di estrogeni coniugati con medrossiprogesterone acetato per via orale e in caso di altre combinazioni e forme farmaceutiche relative alla terapia ormonale.

Carcinoma mammario

È stato riportato un aumento del rischio di carcinoma mammario in seguito all'uso delle combinazioni, per via orale, estro-progestiniche nelle donne in postmenopausa. I risultati derivati da uno studio clinico randomizzato e placebo controllato, lo studio clinico WHI, e studi epidemiologici hanno riportato un aumento del rischio di cancro alla mammella in donne che assumevano da diversi anni l'associazione estro-progestinica come terapia ormonale. L'eccesso di rischio aumenta con la durata dell'uso, come rivela lo studio WHI con estrogeni equini coniugati (CEE) più MPA, e studi osservazionali. È stato inoltre riportato un aumento di mammografie anomale con l'uso di estrogeno più progestinico, richiedendo ulteriori valutazioni.

Malattie cardiovascolari

Gli estrogeni soli o in associazione a progestinici non devono essere assunti per la prevenzione di malattie cardiovascolari. Diversi studi prospettici, randomizzati sugli effetti a lungo termine di un trattamento combinato con estro-progestinici in donne in post-menopausa, hanno mostrato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari come infarto miocardico, coronaropatia, ictus e tromboembolia venosa.

Coronaropatia

Non ci sono evidenze da studi clinici controllati, randomizzati di benefici cardiovascolari derivanti dall'uso continuo combinato di estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA). Due studi clinici allargati (WHI CEE/MPA e Heart and Estrogen/progestin Replacement Study-HERS) hanno mostrato un possibile incremento del rischio di morbilità cardiovascolare al primo anno di trattamento e complessivamente nessun beneficio.

Nello studio WHI CEE/MPA del WHI, è stato osservato un aumento del rischio di eventi coronarici (definiti come infarto miocardico non fatale e coronaropatia fatale) nelle donne che assumevano CEE/MPA, rispetto a quelle che ricevevano il placebo (37 vs. 30 per 10.000 persone per anno). È stato osservato un aumentato rischio di tromboembolia venosa nel primo anno di trattamento che persisteva per tutto il periodo di osservazione .

Ictus

Nello studio del WHI CEE/MPA, è stato osservato un aumento del rischio di ictus nelle donne che assumevano CEE/MPA rispetto a quelle che ricevevano il placebo (29 vs. 21 per 10.000 persone per anno). L'aumentato rischio è stato osservato nel primo anno di trattamento e persisteva per tutto il periodo di osservazione .

Tromboembolia venosa/Embolia polmonare

La terapia ormonale è associata ad un più elevato rischio relativo di tromboembolia venosa (VTE), i.e., trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Nello studio WHI CEE/MPA del WHI, nelle donne che assumevano CEE/MPA, rispetto a quelle che ricevevano il placebo, è stata osservata una frequenza doppia di tromboembolia venosa, inclusa trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. L'aumentato rischio è stato osservato nel primo anno di trattamento e persisteva per tutto il periodo di osservazione (vedere paragrafo Avvertenze speciali).

Demenza

Lo studio WHIMS (Women's Health Iniziative Memory Study (WHIMS) , uno studio ancillare del WHI, relativo alla somministrazione di CEE/MPA, ha mostrato un rischio aumentato di probabile demenza in donne in post-menopausa di età pari o superiore a 65 anni.

In aggiunta la terapia a base di CEE/MPA non ha prevenuto i lievi disturbi cognitivi (MCI) in queste donne. Non è consigliato l'uso della terapia ormonale (HT) per prevenire demenza o lievi disturbi cognitivi nelle donne di età pari o superiore a 65 anni.

Carcinoma ovarico

Alcuni studi epidemiologici hanno rilevato che l'uso per cinque o più anni di prodotti a base di estrogeni da soli o di estrogeni più progestinici in donne in post-menopausa, è stato associato ad un aumento del rischio di carcinoma ovarico. Pazienti che hanno utilizzato in passato prodotti a base di estrogeni da soli o di estrogeni più progestinici non hanno presentato alcun aumento del rischio di carcinoma ovarico. Altri studi non hanno mostrato alcuna associazione significativa. Lo studio WHI CEE/MPA ha riportato che gli estrogeni più i progestinici aumentano il rischio di carcinoma ovarico, ma questo rischio non è statisticamente significativo. In uno studio, le donne che hanno usano la terapia ormonale sostitutiva hanno mostrato un aumentato rischio di carcinoma ovarico fatale.

Raccomandazioni sull'anamnesi e sull'esame obiettivo

Un'anamnesi completa deve essere effettuata prima dell'inizio di una terapia ormonale. L'esame obiettivo precedente il trattamento e successivamente periodico deve dedicare particolare attenzione alla pressione sanguina, agli organi pelvici, addominali ed ai seni, inclusa analisi citologica cervicale

Gravidanza ed allattamento

Chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi meidicnale.

Gravidanza

Il medrossiprogesterone acetato è sconsigliato in donne in gravidanza. Alcuni dati suggeriscono una possibile relazione tra la somministrazione di progestinici nel primo trimestre della gravidanza e la presenza di malformazioni genitali nei feti in particolari circostanze.

I neonati nati da gravidanze inaspettate, che si verificano 1 o 2 mesi dopo l'iniezione del medrossiprogesterone acetato, possono essere esposti ad un maggior rischio di basso peso alla nascita, che, di conseguenza, è associato ad un aumento del rischio di morte neonatale. Il rischio attribuibile è basso poiché è bassa la probabilità di gravidanza mentre si fa uso di medrossiprogesterone acetato. Non ci sono informazioni definitive per le altre formulazioni di medrossiprogesterone acetato.

Se la paziente rimane incinta durante l'uso di questo farmaco, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Il medrossiprogesterone ed i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Non ci sono evidenze che suggeriscano che questo rappresenta un rischio per il lattante.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

L'effetto del medrossiprogesterone acetato sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari non è stato valutato in maniera sistematica.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti:

FARLUTAL contiene metile para-idrossibenzoato. Può causare reazioni allergiche (anche ritardate) e, eccezionalmente, broncospasmo.

FARLUTAL contiene propile para-idrossibenzoato. Può causare reazioni allergiche (anche ritardate) e, eccezionalmente, broncospasmo.

Farlutal contiene meno di 1mmol (23mg) di sodio per fiala, cioè è praticamente "senza sodio".

Dosi e Modo d'usoCome usare Farlutal: Posologia

Endometriosi: 50 mg alla settimana oppure 100 mg ogni due settimane per almeno sei mesi.

Amenorrea secondaria: dopo il trattamento con estrogeni, iniettare al 15° giorno del ciclo artificiale 50 mg in dose unica.

Trattamento palliativo delle neoplasie ormono-dipendenti: generalmente la posologia varia, a seconda della localizzazione, da 1.000 a 3.000 mg per settimana (da frazionare in 2-3 somministrazioni: iniezioni intramuscolari profonde). Normalmente i dosaggi più bassi sono stati utilizzati nel ca. dell'endometrio, quelli più elevati nel ca. della mammella in fase avanzata e metastatizzata.

Farlutal può essere opportunamente associato ad altre modalità di trattamento anti-neoplastico (chemioterapia, radioterapia).

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Farlutal

Non sono noti dati a riguardo.

In caso di ingestione/assunzione accidentale di una dose eccessiva di FARLUTAL avvertire immediatamente il medico o rivolgersi al più vicino ospedale.

Se si ha qualsiasi dubbio sull'uso di FARLUTAL, rivolgersi al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Farlutal?

Come tutti i medicinali, FARLUTAL può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino

Tabella delle reazioni avverse (nell'uso ginecologico ed oncologico)


Classifica zione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥ 1/100 to < 1/10) Non comune (≥ 1/1000 to < 1/100) Raro (≥ 1/10,00 0 to < 1/1000) Molto raro (< 1/10,00 0) Non nota (la frequenz a non può essere definite sulla base dei dati disponibi li)
Infezioni ed infestazioni Ipersensibilità al farmaco Reazione anafilattica, Reazione anafilattoide
Patologie endocrine Effetti similcorticoidi (es. Sindrome di Cushing)* Prolungata anovulazio ne
Disturbi del metaboli smo e della nutrizione Alterazioni del peso, Aumento dell'appeti to Ipercalce mia*, Esacerbazi one del diabete mellito*
Disturbi psichiatrici Depressio ne, Nervosism o, Modifica della libido, Insonnia Euforia Confusione
Patologie del Sistema nervoso Mal di testa Vertigini, Tremori* Infarto cerebrale * Sonnolenz a, Effetti similadrenergici*, Perdita di concentrazione*
Patologie dell'occhio Embolia e trombosi retinica*, Cataratta diabetica*, Alterazion e della vista*
Patologie cardiache Insufcieza cardiaca congestizi *, Palpitazioni Infarto del miocardio* Tachicardia*
Patologie vascolari Trombofle bite* Embolia e trombosi * Embolia e trombosi
Patologie respirato rie, toraciche e mediastiniche Embolia polmonare
Patologie gastrointestinali Nausea Vomito*, Stipsi* Diarrea*, Bocca secca*
Patologie epatobili ari Disturbi epatici Ittero, Ittero colestatico
Patologie della cute e del tessuto sottocuta neo Acne, Orticaria, Prurito, Alopecia, Iperidrosi* Irsutismo Angioede ma, Rash
Patologie dell'appa rato riproduttivo e della mammell a Sanguina mento uterino disfunzio nale (irregolare, aumento , diminuzione, perdite) Dolore al seno, Perdite cervicali, Disfunzione erettile* Galattorrea Amenorrea, Erosioni cervicali uterine.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somminis trazione Reazione al sito di iniezione, Piressia, Affaticamento, Ritenzione dei liquidi/ede ma* Ritenzione dei liquidi/edema Malessere
Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie Glicosuria*
Esami diagnostici Aumento della pressione del sangue Diminuit a tolleranza al glucosio* Diminuita tolleranza al glucosio, Aumento della conta dei globuli bianchi*, Aumento della conta piastrinica *

* La frequenza di tali AE è stata calcolata sulla base dei dati relativi a 4 studi clinici in pazienti oncologici su 1300 pazienti circa

Ulteriori eventi avversi segnalati nella fase di commercializzazione

Nella fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati rari casi di osteoporosi incluso fratture osteoporotiche in pazienti che assumevano medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare.

Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce il rischio di effetti indesiderati

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio rivolgersi al medico o al farmacista. Gli effetti indesiderati possono, inoltre, essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: "www.agenziafarmaco.gov.it". La segnalazione degli effetti indesiderati contribuisce a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale."

Scadenza e Conservazione

Scadenza: vedere la data di scadenza indicata sulla confezione.

ATTENZIONE: Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

I medicinali non devono essere gettati nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizzano più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

COMPOSIZIONE

Ogni flacone contiene: principio attivo: medrossiprogesterone acetato 150 mg.

Eccipienti: macrogol "4000"; polisorbato "80"; metile-para-idrossibenzoato; propile-para-idrossibenzoato; sodio cloruro: carmellosa sodica; acqua per preparazioni iniettabili.

FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

Sospensione iniettabile per usi intramuscolare

FARLUTAL 150 mg/3 ml, 1 flacone


Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.

Ulteriori informazioni su Farlutal sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

FARLUTAL 150 MG/3 ML SOSPENSIONE INIETTABILE PER USO INTRAMUSCOLARE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

FARLUTAL 150 mg/3 ml SOSPENSIONE INIETTABILE PER USO INTRAMUSCOLARE

Ogni flacone da 3 ml contiene:

principio attivo: medrossiprogesterone acetato 150 mg.

Eccipienti con effetti noti: metile para-idrossibenzoato; propile para-idrossibenzoato, sodio cloruro.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Sospensione iniettabile.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Endometriosi, amenorrea secondaria, trattamento palliativo delle neoplasie

ormono-dipendenti (apparato urogenitale e mammella).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Somministrare esclusivamente per via intramuscolare.

Endometriosi: 50 mg alla settimana oppure 100 mg ogni due settimane per almeno sei mesi.

Amenorrea secondaria: dopo il trattamento con estrogeni, iniettare al 15° giorno del ciclo artificiale 50 mg in dose unica.

Trattamento palliativo delle neoplasie ormono-dipendenti: generalmente la posologia varia, a seconda della localizzazione, da 1.000 a 3.000 mg per settimana (da frazionare in 2-3 somministrazioni: iniezioni intramuscolari profonde).

Normalmente i dosaggi più bassi sono stati utilizzati nel ca. dell'endometrio, quelli più elevati nel ca. della mammella in fase avanzata e metastatizzata.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.

Il medrossiprogesterone (MPA) è controindicato in pazienti con le seguenti condizioni:

gravidanza accertata o presunta

metrorragie di natura non accertata

• grave insufficienza epatica

carcinoma mammario sospetto o in fase iniziale

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

• Nel caso di perdite ematiche vaginali si consiglia un accertamento diagnostico.

• Poiché i progestinici possono causare un certo grado di ritenzione di liquidi, devono essere tenute sotto osservazione le condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore.

• Pazienti con anamnesi di depressione clinica devono essere attentamente monitorati durante la terapia con medrossiprogesterone.

• È stata notata una diminuzione nella tolleranza al glucosio durante il trattamento con progestinici. Per questo motivo i pazienti diabetici devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza nel corso della terapia progestinica.

• I patologi (laboratorio) devono essere informati dell'uso di medrossiprogesterone da parte del paziente se il tessuto endometriale o endocervicale viene sottoposto ad esame.

• Il medico/laboratorio devono essere informati che l'uso di medrossiprogesterone può diminuire i livelli dei seguenti markers endocrini:

a. steroidi del plasma/urine (ad es. cortisolo, estrogeno, pregnandiolo, progesterone, testosterone)

b. Gonadotropine del plasma/urine (ad es. LH e FSH)

c. Globulina legante l'ormone sessuale

• Se si dovesse verificare un'improvvisa parziale o totale perdita della vista o in caso di esoftalmo, diplopia o emicrania, prima di continuare il trattamento effettuare un controllo oftalmico onde escludere la presenza di edema della papilla e di lesione vascolare retinica.

• Il medrossiprogesterone non è stato associato con l'induzione di disturbi trombotici o tromboembolitici, tuttavia il suo uso non è raccomandato in pazienti con un'anamnesi di tromboemolismo venoso (TEV). Si raccomanda l'interruzione del trattamento con medrossiprogesterone in pazienti che sviluppano TEV.

• Il medrossiprogesterone può determinare sintomi cushingoidi.

• Alcuni pazienti in trattamento con il medrossiprogesterone possono manifestare una funzionalità adrenale soppressa. Il medrossiprogesterone può diminuire i livelli sanguigni di ACTH e di idrocortisone.

• Il medico /laboratorio devono essere informati che in aggiunta ai biomarkers endocrini elencati nel paragrafo "Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d'impiego (paragrafo 4.4)", l'uso di medrossiprogesterone per indicazione oncologica può determinare inoltre un'insufficienza parziale surrenalica (diminuzione della risposta dell'asse ipofisi-surrene) durante il test al metopirone. Cosi è necessario dimostrare l'abilità della corteccia surrenalica di rispondere all'ACTH prima di somministrare il metopirone.

• La somministrazione sia di una singola dose che di dosi multiple di medrossiprogesterone può determinare una prolungata anovulazione con amenorrea e/o flussi mestruali irregolari.

Ipercalcemia in pazienti portatori di metastasi ossee.

• Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3 "Controindicazioni").

Insufficienza renale

L'età non rappresenta un fattore limitante la terapia, tuttavia il trattamento progestinico può mascherare l'insorgenza del climaterio.

Il preparato può portare alla formazione di infiltrati glutei; è opportuno quindi agitare la sospensione prima dell'uso ed iniettarla profondamente in zone muscolari interne.

Riduzione della Densità Minerale Ossea

La riduzione dei livelli sierici di estrogeni dovuta al medrossiprogesterone acetato può manifestarsi in una riduzione della densità minerale ossea nelle donne in premenopausa Questa riduzione della densità minerale ossea è di particolare interesse durante l'adolescenza e all'inizio dell'età adulta, periodi critici per l'accrescimento dell'osso. La riduzione ossea è maggiore con l'aumentare della durata dell'uso e può non essere completamente reversibile. Non si conosce se l'uso di medrossiprogesterone iniettabile da parte di donne più giovani possa portare ad una riduzione della massa ossea e all'incremento del rischio di fratture osteoporotiche in tarda età. Sia in donne adulte che adolescenti, la riduzione della densità minerale ossea durante il trattamento sembra essere sostanzialmente reversibile e la produzione di estrogeno ovarico aumentato dopo che il medrossiprogesterone per uso iniettabile viene interrotto (vedere paragrafo 5.1- Proprietà farmacodinamiche).

Uno studio di coorte retrospettivo per valutare l'effetto del medrossiprogesterone iniettabile sull'incidenza di fratture ossee fu condotto su 312.395 donne che facevano uso contraccettivo del farmaco nel Regno Unito. Le percentuali dell'incidenza (IRR) delle fratture furono comparate tra utilizzatrici o meno di medrossiprogesterone. Il rapporto percentuale di incidenza per ogni frattura durante il periodo di follow-up (ogni 5,5 anni) fu di 1,41 (95% CI 1,35, 1,47). Paragoni furono fatti tra i sub-coorte(N=166.367) durante il periodo di follow-up ed i sei mesi precedenti il primo trattamento contraccettivo registrato tra i dati ottenuti prima e dopo tale periodo. Paragonando gli utilizzatori o meno di medrossiprogesterone, la percentuale dell'incidenza per ogni frattura "prima del trattamento" (IRR 1,28, 95% CI 1,07, 1,53) fu comparato alla percentuale dell'incidenza "dopo il trattamento" (IRR 1,37, 95% CI 1,29, 1,45). I risultati complessivi di questo studio portano alla conclusione che la più alta incidenza delle fratture tra le utilizzatrici di medrossiprogesterone è principalmente dovuto ad altri fattori piuttosto che all'esposizione al medrossiprogesterone.

Il medrossiprogesterone per uso iniettabile dovrebbe essere utilizzato a lungo termine (per es. oltre i due anni) per il controllo delle nascite o per trattamenti endometriali solo se altri trattamenti simili non risultano adeguati. Il medrossiprogesterone dovrebbe essere valutato quando una donna necessita di un uso continuo a lungo termine del farmaco. Nelle donne in adolescenza, l'interpretazione dei dati sul medrossiprogesterone dovrebbe tener conto dell'età della paziente e della maturità scheletrica.

Altri metodi per il controllo delle nascite o trattamenti endometriali devono essere presi in considerazione nelle analisi del rapporto rischio/beneficio in donne con fattori di rischio osteoporotico quali:

• Uso cronico di tabacco e/o alcol

• Uso cronico di farmaci che possono ridurre la massa ossea, ad es. anticonvulsivanti o corticosteroidi

• Riduzione dell'indice di massa corporea o disturbi dell'alimentazione, ad es. anoressia nervosa o bulimia

• Disturbi del metabolismo osseo

• Anamnesi familiare forte di osteoporosi

• Prolungata anovulazione con amenorrea e/o disturbi mestruali possono seguire la somministrazione di una singola o multiple dose iniettabile di medrossiprogesterone

Si consiglia a tutte le pazienti l'assunzione di un'adeguata quantità di calcio e vitamina D.

In assenza di dati confrontabili, i rischi emersi nel corso dello studio clinico Women's Health Initiative Study (WHI) (vedere paragrafo 5.1-Proprietà farmacodinamiche) devono essere considerati analoghi anche ad altri dosaggi di estrogeni coniugati con medrossiprogesterone acetato per via orale e in caso di altre combinazioni e forme farmaceutiche relative alla terapia ormonale.

Carcinoma mammario

È stato riportato un aumento del rischio di carcinoma mammario in seguito all'uso delle combinazioni, per via orale, estro-progestiniche nelle donne in post-menopausa. I risultati derivati da uno studio clinico randomizzato e placebo controllato, lo studio clinico WHI, e studi epidemiologici (vedere paragrafo 5.1 - Proprietà farmacodinamiche) hanno riportato un aumento del rischio di cancro alla mammella in donne che assumevano da diversi anni l'associazione estro-progestinica come terapia ormonale. L'eccesso di rischio aumenta con la durata dell'uso, come rivela lo studio WHI con estrogeni equini coniugati (CEE) più MPA, e studi osservazionali. È stato inoltre riportato un aumento di mammografie anomale con l'uso di estrogeno più progestinico, richiedendo ulteriori valutazioni.

Malattie cardiovascolari

Gli estrogeni soli o in associazione a progestinici non devono essere assunti per la prevenzione di malattie cardiovascolari. Diversi studi prospettici, randomizzati sugli effetti a lungo termine di un trattamento combinato con estro-progestinici in donne in post-menopausa, hanno mostrato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari come infarto miocardico, coronaropatia, ictus e tromboembolia venosa.

Coronaropatia

Non ci sono evidenze da studi clinici controllati, randomizzati di benefici cardiovascolari derivanti dall'uso continuo combinato di estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA). Due studi clinici allargati (WHI CEE/MPA e Heart and Estrogen/progestin Replacement Study-HERS) (vedere paragrafo 5.1- Proprietà farmacodinamiche) hanno mostrato un possibile incremento del rischio di morbilità cardiovascolare al primo anno di trattamento e complessivamente nessun beneficio.

Nello studio WHI CEE/MPA del WHI, è stato osservato un aumento del rischio di eventi coronarici (definiti come infarto miocardico non fatale e coronaropatia fatale) nelle donne che assumevano CEE/MPA, rispetto a quelle che ricevevano il placebo (37 vs. 30 per 10.000 persone per anno). È stato osservato un aumentato rischio di tromboembolia venosa nel primo anno di trattamento che persisteva per tutto il periodo di osservazione.

Ictus

Nello studio del WHI CEE/MPA, è stato osservato un aumento del rischio di ictus nelle donne che assumevano CEE/MPA rispetto a quelle che ricevevano il placebo (29 vs. 21 per 10.000 persone per anno). L'aumentato rischio è stato osservato nel primo anno di trattamento e persisteva per tutto il periodo di osservazione.

Tromboembolia venosa /Embolia polmonare

La terapia ormonale è associata ad un più elevato rischio relativo di tromboembolia venosa (VTE), i.e., trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Nello studio WHI CEE/MPA del WHI, nelle donne che assumevano CEE/MPA, rispetto a quelle che ricevevano il placebo, è stata osservata una frequenza doppia di tromboembolia venosa, inclusa trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. L'aumentato rischio è stato osservato nel primo anno di trattamento e persisteva per tutto il periodo di osservazione (vedere paragrafo 4.4- Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d'impiego).

Demenza

Lo studio WHIMS (Women's Health Iniziative Memory Study (WHIMS) (vedere paragrafo 5.1- Proprietà farmacodinamiche), uno studio ancillare del WHI, relativo alla somministrazione di CEE/MPA, ha mostrato un rischio aumentato di probabile demenza in donne in post-menopausa di età pari o superiore a 65 anni.

In aggiunta la terapia a base di CEE/MPA non ha prevenuto i lievi disturbi cognitivi (MCI) in queste donne. Non è consigliato l'uso della terapia ormonale (HT) per prevenire demenza o lievi disturbi cognitivi nelle donne di età pari o superiore a 65 anni.

Carcinoma ovarico

Alcuni studi epidemiologici hanno rilevato che l'uso per cinque o più anni di prodotti a base di estrogeni da soli o di estrogeni più progestinici in donne in post-menopausa, è stato associato ad un aumento del rischio di carcinoma ovarico. Pazienti che hanno utilizzato in passato prodotti a base di estrogeni da soli o di estrogeni più progestinici non hanno presentato alcun aumento del rischio di carcinoma ovarico. Altri studi non hanno mostrato alcuna associazione significativa. Lo studio WHI CEE/MPA ha riportato che gli estrogeni più i progestinici aumentano il rischio di carcinoma ovarico, ma questo rischio non è statisticamente significativo. In uno studio, le donne che hanno usano la terapia ormonale sostitutiva hanno mostrato un aumentato rischio di carcinoma ovarico fatale.

Raccomandazioni sull'anamnesi e sull'esame obiettivo

Un'anamnesi completa deve essere effettuata prima dell'inizio di una terapia ormonale. L'esame obiettivo precedente il trattamento e successivamente periodico deve dedicare particolare attenzione alla pressione sanguina, agli organi pelvici, addominali ed ai seni, inclusa analisi citologica cervicale.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti:

FARLUTAL contiene metile para-idrossibenzoato. Può causare reazioni allergiche (anche ritardate) e, eccezionalmente, broncospasmo.

FARLUTAL contiene propile para-idrossibenzoato. Può causare reazioni allergiche (anche ritardate) e, eccezionalmente, broncospasmo.

Farlutal contiene meno di 1mmol (23mg) di sodio per fiala, cioè è praticamente "senza sodio".

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di FARLUTAL con l'amminoglutetimmide può significativamente deprimere la biodisponibilità di FARLUTAL.

Le pazienti che fanno uso di dosi elevate di FARLUTAL devono essere avvertite della diminuzione dell'efficacia con l'uso di amminoglutetimmide.

FARLUTAL può essere opportunamente associato ad altre modalità di trattamento anti-neoplastico (chemioterapia, radioterapia).

Medrossiprogesterone acetato (MPA), in vitro, è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione tramite il CYP3A4. Non sono stati condotti specifici studi di interazione farmaco-farmaco per valutare gli effetti clinici degli induttori del CYP3A4 o degli inibitori di MPA.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Il medrossiprogesterone acetato è controindicato in donne in gravidanza.

Alcuni dati suggeriscono una possibile relazione tra la somministrazione di progestinici nel primo trimestre della gravidanza e la presenza di malformazioni genitali nei feti in particolari circostanze.

I neonati nati da gravidanze inaspettate, che si verificano 1 o 2 mesi dopo l'iniezione del medrossiprogesterone acetato, possono essere esposti ad un maggior rischio di basso peso alla nascita, che, di conseguenza, è associato ad un aumento del rischio di morte neonatale. Il rischio attribuibile è basso poiché è bassa la probabilità di gravidanza mentre si fa uso di medrossiprogesterone acetato. Non ci sono informazioni definitive per le altre formulazioni di medrossiprogesterone acetato.

Se la paziente rimane incinta durante l'uso di questo farmaco, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Il medrossiprogesterone ed i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Non ci sono evidenze che suggeriscano che questo rappresenta un rischio per il lattante (vedere paragrafo 5.2- Proprietà farmacocinetiche).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

L'effetto del medrossiprogesterone acetato sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari non è stato valutato in maniera sistematica.

04.8 Effetti indesiderati

Tabella delle reazioni avverse (nell'uso ginecologico ed oncologico)


Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥ 1/100 to < 1/10) Non comune (≥ 1/1000 to < 1/100) Raro (≥ 1/10,000 to < 1/1000) Molto raro (< 1/10,000) Non nota (la frequenza non può essere definite sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni Ipersensibilità al farmaco Reazione anafilattica. Reazione anafilattoide
Patologie endocrine Effetti simil-corticoidi (es. Sindrome di Cushing)* Prolungata anovulazione
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Alterazioni del peso. Aumento dell'appetito Ipercalcemia*. Esacerbazione del diabete mellito*
Disturbi psichiatrici Depressione. Nervosismo. Modifica della libido. Insonnia Euforia* Confusione*
Patologie del Sistema nervoso Mal di testa Vertigini. Tremori* Infarto cerebrale* Sonnolenza. Effetti simil-adrenergici*. Perdita di concentrazione*
Patologie dell'occhio Embolia e trombosi retinica*. Cataratta diabetica*. Alterazione della vista*
Patologie cardiache Insufficienza cardiaca congestizia*. Palpitazioni Infarto del miocardio* Tachicardia*
Patologie vascolari Tromboflebite* Embolia e trombosi* Embolia e trombosi
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Embolia polmonare
Patologie gastrointestinali Nausea Vomito*. Stipsi* Diarrea*. Bocca secca
Patologie epatobiliari Disturbi epatici Ittero. Ittero colestatico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne. Orticaria. Prurito. Alopecia. Iperidrosi* Irsutismo Angioedema. Rash
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Sanguinamento uterino disfunzionale (irregolare, aumento, diminuzione, perdite), Dolore al seno. Perdite cervicali. Disfunzione erettile* Galattorrea Amenorrea. Erosioni cervicali uterine.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazione al sito di iniezione. Piressia. Affaticamento. Ritenzione dei liquidi/edema* Ritenzione dei liquidi/edema Malessere
Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie Glicosuria*
Esami diagnostici Aumento della pressione del sangue Diminuita tolleranza al glucosio* Diminuita tolleranza al glucosio. Aumento della conta dei globuli bianchi*. Aumento della conta piastrinica*

* La frequenza di tali AE è stata calcolata sulla base dei dati relativi a 4 studi clinici in pazienti oncologici su 1300 pazienti circa

Ulteriori eventi avversi segnalati nella fase di commercializzazione

Nella fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati rari casi di osteoporosi incluso fratture osteoporotiche in pazienti che assumevano medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: "www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili".

04.9 Sovradosaggio

Non sono noti dati al riguardo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ormoni e sostanze correlate - progestinici.

Codice ATC: L02AB02.

Il medrossiprogesterone acetato È un derivato del progesterone attivo per via orale e parenterale.

FARLUTAL, somministrato per via parenterale nelle dosi consigliate alle donne con adeguato tasso di estrogeni endogeni, trasforma l'endometrio proliferativo in endometrio secretorio. La sua attività antitumorale, quando somministrato alle dosi farmacologiche, È dovuta all'azione svolta a livello dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, a livello dei recettori per gli estrogeni e sul metabolismo degli steroidi a livello tissutale.

A causa della sua azione prolungata e della difficoltà di prevedere il momento dell'emorragia da sospensione dopo somministrazione, FARLUTAL non È consigliato nell'amenorrea secondaria o nelle emorragie causate da disfunzioni uterine. In queste condizioni È consigliata la terapia orale.

Riduzione della densità minerale ossea

Non ci sono studi sugli effetti del medrossiprogesterone acetato sulla riduzione della densità minerale ossea quando somministrato a dosi elevate per via parenterale (ad es. uso oncologico).

Tuttavia, uno studio clinico su donne adulte in età fertile alle quali sono stati somministrati 150mg di medrossiprogesterone acetato ogni 3 mesi per via intramuscolare a scopo contraccettivo, ha dimostrato una riduzione media del 5,4% della densità minerale ossea del tratto lombare della colonna vertebrale nell'arco di 5 anni, con almeno un parziale recupero della densità ossea durante i primi due anni dalla interruzione del trattamento. Uno studio clinico simile su donne adolescenti, alle quali sono stati somministrati 150 mg di medrossiprogesterone acetato ogni 3 mesi per via intramuscolare a scopo contraccettivo, ha dimostrato riduzioni simili della densità minerale ossea, che sono state ancor più pronunciate durante i primi due anni di trattamento e che, anche in questo caso, sono state almeno in parte reversibili una volta interrotto il trattamento.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Il medrossiprogesterone acetato (MPA) È rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e dalla vagina. Dopo somministrazione I.M., si ha un lento assorbimento di MPA. I picchi di concentrazione sierica si osservano dopo 2-6 ore (somministrazione orale) e dopo 4-20 giorni (somministrazione I.M.). L'emivita apparente varia da circa 30-60 ore, dopo somministrazione orale, a circa 6 settimane, dopo somministrazione I.M. Il MPA si lega per il 90-95% alle proteine plasmatiche. Attraversa la barriera ematoencefalica ed È secreto nel latte. Il MPA viene eliminato nelle feci e con le urine.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati tossicologici relativi agli studi condotti su animali da esperimento utilizzando il medrossiprogesterone acetato sono i seguenti:

DL50, somministrazione orale - Topo: superiore a 10.000 mg/kg.

• DL50, somministrazione intraperitoneale - Topo: 6.985 mg/kg.

A seguito di somministrazione orale a ratti e topi (334 mg/kg/die) ed a cani (167 mg/kg/die) trattati per 30 giorni, non fu evidenziato alcun effetto tossico.

Studi di tossicità cronica condotti su ratti e cani alle dosi di 3, 10 e 30 mg/kg/die trattati per 6 mesi non hanno evidenziato alcun effetto tossico ai livelli saggiati.

Alle dosi più elevate È stata osservata solamente la comparsa degli effetti ormonali attesi.

Gli studi di teratogenesi condotti su femmine di cani Beagle gravide, trattate alle dosi di 1, 10 e 50 mg/kg/die per somministrazione orale hanno evidenziato ipertrofia clitoridea nei cuccioli femmine nati da animali trattati alla dose più elevata.

Nessuna anormalità fu evidenziata nei cuccioli maschi.

L'indagine successiva effettuata per verificare le capacità riproduttive delle femmine partorite da animali trattati con medrossiprogesterone acetato, non ha evidenziato alcuna diminuzione della fertilità.

Studi di tossicità a lungo termine condotti sulla scimmia, sul cane e sul ratto, con somministrazione parenterale di medrossiprogesterone acetato, hanno evidenziato i seguenti effetti:

1) Cani Beagle, trattati alle dosi di 3 e 75 mg/kg ogni 90 giorni per 7 anni, svilupparono noduli mammari che furono osservati anche in alcuni animali di controllo.

I noduli notati negli animali di controllo erano a carattere intermittente, mentre i noduli apparsi negli animali trattati col farmaco erano di dimensioni maggiori, più numerosi, a carattere persistente e due degli animali trattati alla dose più alta svilupparono tumori mammari maligni.

2) Due scimmie, trattate alla dose di 150 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni, svilupparono carcinoma indifferenziato dell'utero, che non si manifestò invece nelle scimmie del gruppo di controllo ed in quelle trattate alle dosi di 3 e 30 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni.

Noduli mammari di carattere intermittente furono evidenziati negli animali del gruppo di controllo ed in quelli trattati alle dosi di 3 e 30 mg/kg, ma non nel gruppo che aveva ricevuto la dose di 150 mg/kg.

In sede di autopsia (dopo 10 anni) i noduli furono riscontrati solamente in 3 delle scimmie del gruppo trattato alla dose di 30 mg/kg.

Dall'esame istopatologico risultò che tali noduli erano di natura iperplastica.

3) Nel ratto trattato per 2 anni, non fu evidenziata alcuna alterazione a livello dell'utero e delle mammelle.

Studi di mutagenesi condotti impiegando il test Salmonella Microsomi (Ames test) ed il Micronucleus test, hanno dimostrato che il medrossiprogesterone acetato non possiede alcuna attività mutagenetica.

Altri studi non hanno evidenziato alcuna modificazione della fertilità nella prima e nella seconda generazione degli animali osservati.

Non è ancora stato accertato se le osservazioni sopra riportate possono essere riferite anche nell'uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Macrogol 4000; polisorbato 80; metile-para-idrossibenzoato; propile-para-idrossibenzoato; sodio cloruro; carmellosa sodica; acqua p.p.i.

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Flacone in vetro con tappo in gomma e ghiera di alluminio.

1 flacone da 150 mg, 3 ml.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pfizer Italia S.r.l. - via Isonzo, 71-04100 Latina

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

FARLUTAL 150 mg/3 ml AIC n. 015148075

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Giugno 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Determinazione AIFA del 08 settembre 2015

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ



Ultima modifica dell'articolo: 24/02/2016