Dynastat - Foglio Illustrativo

Principi attivi: Parecoxib

Dynastat 40 mg polvere per soluzione iniettabile

I foglietti illustrativi di Dynastat sono disponibili per le confezioni:

IndicazioniPerché si usa Dynastat? A cosa serve?

Dynastat contiene il principio attivo parecoxib.

Dynastat è utilizzato per il trattamento a breve termine del dolore postoperatorio negli adulti.

Appartiene ad una categoria di medicinali denominati inibitori della COX-2 (abbreviazione per inibitori della cicloossigenasi-2). Dolore e gonfiore vengono talvolta causati da alcune sostanze prodotte dal corpo umano chiamate prostaglandine. Dynastat agisce diminuendo i livelli di queste prostaglandine.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Dynastat?

Non usi Dynastat

Se si ritrova in uno qualsiasi di questi casi, non le dovrà essere fatta l'iniezione. Informi il medico o l'infermiere immediatamente.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Dynastat?

Non usi Dynastat se ha un'ulcera gastrica o intestinale in fase attiva o sanguinamento gastrointestinale

Non usi Dynastat se ha una grave malattia del fegato

Si rivolga al medico o all'infermiere prima di usare Dynastat:

Dynastat può indurre un aumento della pressione del sangue o un peggioramento di una preesistente ipertensione che può portare ad un aumento di effetti indesiderati associati alle condizioni cardiache. Durante il trattamento con Dynastat, il suo medico potrebbe voler controllare la sua pressione sanguigna.

Bambini e adolescenti

Bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non devono assumere Dynastat.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Dynastat?

Informi il medico o l'infermiere se sta assumendo o ha assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.Talvolta i medicinali possono interferire tra di loro. Il medico può ridurre il dosaggio di Dynastat o di altri medicinali o raccomandarle di assumere medicinali diversi. In particolar modo è importante che il medico sappia se lei sta prendendo:

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza, allattamento e fertilità

  • Se è in gravidanza o sta pianificando una gravidanza, informi il medico. Dynastat non è raccomandato nei primi 6 mesi di gravidanza e non le deve essere somministrato Dynastat durante l'ultimo trimestre di gravidanza.
  • Se sta allattando, non deve assumere Dynastat, dal momento che piccole quantità di Dynastat passeranno nel latte.
  • I FANS, incluso Dynastat, potrebbero rendere più difficile il concepimento. Informi il medico se sta pianificando una gravidanza o ha difficoltà ad iniziare una gravidanza.

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o all'infermiere prima di prendere questo medicinale.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Se le gira la testa o prova una sensazione di stanchezza in seguito all'iniezione non guidi o azioni macchinari finché non si sente di nuovo meglio.

Dynastat contiene

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente ‘senza sodio'.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Dynastat: Posologia

Dynastat le verrà somministrato da un medico o da un infermiere. Questi dissolveranno la polvere prima di praticarle l'iniezione e le inietteranno la soluzione in vena o nel muscolo. L'iniezione può essere praticata rapidamente e direttamente in vena o in una linea esistente (in un tubo sottile che fluisce in una vena), oppure può essere eseguita lentamente e in profondità nel muscolo. Dynastat le può essere somministrato solo per brevi periodi e unicamente per il sollievo dal dolore.

La dose iniziale normalmente raccomandata è di 40 mg.

Una dose successiva di 20 mg o 40 mg può esserle somministrata dopo 6-12 ore dalla prima dose.

Non le potranno essere somministrati più di 80 mg nell'arco delle 24 ore.

Alcune persone possono avere bisogno di dosi minori:

  • Persone con problemi al fegato
  • Persone con gravi problemi ai reni
  • Pazienti di età superiore ai 65 anni di peso corporeo inferiore ai 50 kg
  • Persone in trattamento con fluconazolo

Se Dynastat viene utilizzato insieme ad analgesisi potenti (chiamati analgesici oppiacei) come la morfina la dose di Dynastat sarà la stessa di quella sopraindicata.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Dynastat

Se prende più Dynastat di quanto deve potrebbero verificarsi effetti secondari che sono stati riportati con le dosi raccomandate.

Se ha dubbi sull'uso di questo medicinale, consulti il medico o l'infermiere.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Dynastat?

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Sospenda immediatamente il trattamento con Dynastat e contatti il medico:

  • se sviluppa un rash cutaneo o un'ulcerazione in una qualsiasi parte del corpo (ad esempio pelle, bocca, occhi, labbra o lingua), o sviluppa qualsiasi altro segno di reazione allergica come eruzione cutanea, gonfiore al viso, alle labbra o alla lingua che possono causare sibili respiratori, difficoltà nella respirazione o nella deglutizione - questo si verifica raramente
  • se presenta bolle o desquamazione della pelle - questo si verifica raramente
  • l'insorgenza di reazioni alla pelle può verificarsi in qualsiasi momento, ma più spesso si verifica nel primo mese di trattamento; la frequenza di questi eventi sembra maggiore per valdecoxib, un medicinale simile a parecoxib, rispetto ad altri inibitori della COX-2
  • se ha l'ittero (la pelle o il bianco degli occhi sono di colore giallo)
  • se presenta segni di sanguinamento allo stomaco o all'intestino, come ad esempio l'eliminazione di feci di colore nero o macchiate di sangue oppure se vomita del sangue

Molto comuni: possono verificarsi in più di 1 persona su 10

? Nausea (sensazione di malessere)

Comuni: possono verificarsi fino a 1 persona su 10

Non comuni: possono verificarsi fino a 1 persona su 100

Rari: possono verificarsi fino a 1 persona su 1000

Non noto: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

  • Collasso dovuto a grave calo della pressione sanguigna
  • Insufficienza cardiaca
  • Insufficienza renale
  • Aumento della frequenza o irregolarità del battito cardiaco
  • Affanno

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o all'infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere il medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'astuccio e flaconcino dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione prima della ricostituzione.

Si raccomanda di utilizzare Dynastat il prima possibile dopo averlo miscelato con il solvente, sebbene possa essere conservato se vengono strettamente seguite le istruzioni alla fine del foglio illustrativo. La soluzione da iniettare deve essere trasparente e incolore.

Non utilizzare la soluzione se la soluzione da iniettare presenta residui di sostanze particellari o in caso di scoloramento della polvere o della soluzione.

Altre informazioni

Cosa contiene Dynastat

  • Il principio attivo è parecoxib (come parecoxib sodico). Ogni flaconcino contiene 40 mg di parecoxib, sotto forma di parecoxib sodico 42,36 mg. Dopo ricostituzione con 2 ml di solvente, si ottiene una concentrazione di 20 mg/ml di parecoxib. Dopo ricostituzione in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), Dynastat contiene circa 0,44 mEq di sodio per flaconcino.
  • Gli eccipienti sono: Fosfato disodico anidro Acido fosforico e/o sodio idrossido (per aggiustare l'acidità della soluzione)

Descrizione dell'aspetto di Dynastat e contenuto della confezione

Dynastat è disponibile sotto forma di polvere da bianca a biancastra.

La polvere è contenuta in flaconcini di vetro trasparenti (5 ml) con tappo, sigillato da una sovracapsula rimovibile viola posta sul sovrasigillo in alluminio.

Informazioni per il personale sanitario

Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente agli operatori sanitari.

Posologia

La dose raccomandata è di 40 mg, somministrata per via endovenosa (e.v.) o intramuscolare (i.m.); ad essa possono seguire ad intervalli di 6-12 ore somministrazioni di 20 mg o di 40 mg secondo necessità, purché non si superi la dose giornaliera di 80 mg. L'iniezione endovenosa in bolo può essere praticata rapidamente e direttamente in vena o in una linea esistente. L'iniezione intramuscolare deve essere eseguita lentamente e in profondità nel muscolo.

L'esperienza clinica con Dynastat oltre i tre giorni è limitata.

Poiché il rischio cardiovascolare degli inibitori specifici della cicloossigenasi-2 (COX-2) può aumentare con la dose e con la durata dell'esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzata la minima dose giornaliera efficace.

Nella fase di commercializzazione sono stati riportati casi di ipotensione grave verificatesi subito dopo somministrazione di parecoxib. Alcuni di questi si sono verificati senza altri segni di anafilassi. Il medico deve essere preparato a trattare una ipotensione grave.

La somministrazione avviene attraverso iniezione intramuscolare (i.m.) o endovenosa (e.v.).

L'iniezione i.m. deve essere praticata lentamente ed in profondità nel muscolo e l'iniezione e.v. in bolo può essere praticata rapidamente e direttamente in vena o in una linea endovenosa esistente.

Modi di somministrazione diversi da quelli per via endovenosa o intramuscolare

Vie di somministrazione (ad es. intra-articolare, intratecale) diverse da quella endovenosa o intramuscolare non sono state studiate e non devono essere utilizzate.

Solventi per la ricostituzione

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Il medicinale deve essere ricostituito unicamente con una delle seguenti soluzioni:

  • soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per preparazioni iniettabili/infusione
  • soluzione di glucosio per infusione 50 mg/ml (5 %); oppure
  • soluzione di sodio cloruro 4,5 mg/ml (0,45 %) e di glucosio 50 mg/ml (5 %) per preparazioni iniettabili/infusione

I seguenti solventi non possono essere utilizzati per la ricostituzione:

  • L'uso della soluzione di Ringer lattato per preparazioni iniettabili o di glucosio 50 mg/ml (5 %) in soluzione di Ringer lattato per preparazioni iniettabili per la ricostituzione di parecoxib non è raccomandato in quanto causa la formazione di un precipitato di parecoxib.
  • L'uso di acqua sterile per preparazioni iniettabili non è raccomandato perché la soluzione risultante non è isotonica.

Procedimento per la ricostituzione

Per la ricostituzione di parecoxib liofilizzato (come parecoxib sodico) deve essere utilizzata una tecnica asettica.

Flaconcino da 40 mg: togliere la sovracapsula rimovibile color porpora fino a quando non sia visibile la parte centrale del tappo di gomma del flaconcino di parecoxib da 40 mg. Aspirare, utilizzando ago e siringa sterili, 2 ml di un solvente idoneo ed inserire l'ago attraverso la parte centrale del tappo di gomma in modo da trasferire il solvente all'interno del flaconcino di parecoxib da 40 mg.

Dissolvere completamente la polvere con un delicato movimento rotatorio e verificare il prodotto ricostituito prima dell'utilizzo.

La soluzione ricostituita non deve essere utilizzata se scolorata o torbida o qualora si riscontri la presenza di residui particellari.

L'intero contenuto del flaconcino deve essere aspirato per una somministrazione unica. Qualora fosse necessaria una dose minore di 40 mg, il medicinale in eccesso deve essere eliminato.

Compatibilità della soluzione endovenosa

Dynastat in soluzione con altri medicinali può causare formazione di precipitato e pertanto Dynastat non deve essere miscelato con altri medicinali, né durante la fase di ricostituzione né al momento della somministrazione. Nei pazienti in cui, per la somministrazione di un altro medicinale, deve essere utilizzata la stessa linea di infusione, quest'ultima deve essere lavata prima e dopo la somministrazione di Dynastat con una soluzione compatibile.

Successivamente alla ricostituzione con solventi idonei, Dynastat può essere iniettato per via endovenosa o intramuscolare oppure unicamente in linee endovenose che somministrino:

  • soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per preparazioni iniettabili/infusione
  • soluzione di glucosio per infusione 50 mg/ml (5 %)
  • soluzione di sodio cloruro 4,5 mg/ml (0,45 %) e di glucosio 50 mg/ml (5 %) per preparazioni iniettabili/infusione; oppure
  • soluzione di Ringer lattato per preparazioni iniettabili

Non è raccomandata la somministrazione di Dynastat nella stessa linea di infusione con glucosio 50 mg/ml (5%) in soluzione di Ringer lattato o altri liquidi per via endovenosa non elencati in questa sezione in quanto causa la formazione di un precipitato di parecoxib.

La soluzione è unicamente per impiego monouso e non deve essere conservata in frigorifero o in congelatore.

La stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita, che non deve essere refrigerata o congelata, è stata dimostrata fino a 24 ore a 25°C. Quindi 24 ore devono essere considerate quale periodo di validità massima del prodotto ricostituito. Tuttavia a causa dell'importanza del rischio di infezione microbiologica per i prodotti iniettabili, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente a meno che la ricostituzione non venga effetuata in condizioni asettiche validate e controllate. Qualora non vengano rispettati tali requisiti, i tempi di conservazione e le condizioni prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e non dovrebbero di norma eccedere le 12 ore a 25°C.


Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Contenuto pubblicato a Gennaio 2016. Le informazioni presenti possono non risultare essere aggiornate. Per avere accesso alla versione più aggiornata, si consiglia l'accesso al sito web dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.


Ulteriori informazioni su Dynastat sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE - 

DYNASTAT POLVERE E SOLVENTE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - 

Flaconcino da 40 mg: ciascun flaconcino contiene 40 mg di parecoxib (pari a 42,36 mg di parecoxib sodico) da ricostituire. Dopo ricostituzione, la concentrazione finale di parecoxib è di 20 mg/ml.

Dopo ricostituzione in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), Dynastat contiene circa 0,22 mEq di sodio per flaconcino.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - 

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Polvere da bianca a biancastra.

Solvente: soluzione limpida, incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - 

04.1 Indicazioni terapeutiche - 

Trattamento a breve termine del dolore postoperatorio.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - 

La dose raccomandata è di 40 mg, somministrata per via endovenosa (e.v.) o intramuscolare (i.m.); ad essa possono seguire ad intervalli di 6-12 ore somministrazioni di 20 mg o di 40 mg secondo necessità, purché non si superi la dose giornaliera di 80 mg. L'iniezione endovenosa in bolo può essere praticata rapidamente e direttamente in vena o in una linea esistente. L'iniezione intramuscolare deve essere eseguita lentamente e in profondità nel muscolo (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni per la ricostituzione).

Uso concomitante con analgesici oppiaceiGli analgesici oppiacei possono essere utilizzati in associazione al parecoxib al dosaggio descritto nel paragrafo sopra riportato. In tutte le valutazioni cliniche parecoxib è stato somministrato con dosi fisse mentre gli oppiacei sono stati somministrati al bisogno (PRN).

Poiché il rischio cardiovascolare degli inibitori specifici della ciclossigenasi-2 (COX-2) può aumentare con il dosaggio e con la durata dell'esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzato il minimo dosaggio giornaliero efficace.

Dynastat in soluzione con altri medicinali può causare formazione di precipitato e pertanto Dynastat non deve essere miscelato con altri medicinali, né durante la fase di ricostituzione nè al momento della somministrazione. Nei pazienti in cui, per la somministrazione di un altro medicinale, deve essere utilizzata la stessa linea di infusione, quest'ultima deve essere adeguatamente lavata con una soluzione compatibile prima e dopo la somministrazione di Dynastat.

Compatibilità della linea di infusione e.v.

Successivamente alla ricostituzione con solventi idonei, Dynastat può essere iniettato unicamente per via endovenosa o intramuscolare o in linee per endovena che somministrino:

soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %)

soluzione di glucosio 50 g/l (5%) per infusione

soluzione di sodio cloruro 4,5 mg/ml (0,45%) e di glucosio 50 g/l (5%) per preparazioni iniettabili

soluzione di Ringer-lattato per preparazioni iniettabili

L'iniezione in linea e.v. che somministra glucosio 50 g/l (5%) in soluzione di Ringer lattato o altri liquidi per impiego endovenoso non elencati nel precedente paragrafo non è raccomandata in quanto può provocare precipitazione del prodotto in soluzione.

Anziani: nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) non è in genere necessario un aggiustamento del dosaggio. Tuttavia, nei pazienti anziani con un peso corporeo inferiore ai 50 kg, il trattamento deve essere iniziato con un dosaggio di Dynastat pari alla metà di quello normalmente raccomandato e la dose massima giornaliera deve essere ridotta a 40 mg (vedere paragrafo 5.2).

Alterata funzionalità epatica: nei pazienti con lieve alterazione della funzionalità epatica (Punteggio Child-Pugh 5-6) non è generalmente necessario procedere ad un aggiustamento del dosaggio. I pazienti con moderata alterazione della funzionalità epatica (Punteggio Child-Pugh 7-9) devono iniziare la terapia con cautela e con un dosaggio di Dynastat pari alla metà di quello normalmente raccomandato e ridurre la dose massima giornaliera a 40 mg. Non sono disponibili dati clinici in pazienti affetti da grave alterazione della funzionalità epatica (Punteggio Child-Pugh ≥ 10), pertanto l'impiego di Dynastat è controindicato in questa categoria di pazienti (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Alterata funzionalità renalesulla base dei risultati di farmacocinetica, nei pazienti con alterazione lieve-moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina 30-80 ml/min.) non è necessario un aggiustamento del dosaggio. Nei pazienti con alterazione grave della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min.) o nei pazienti che possono essere predisposti alla ritenzione di liquidi il trattamento con parecoxib deve essere iniziato alla minima dose raccomandata e la funzionalità renale del paziente deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Bambini ed adolescenti: non c'è esperienza sull'uso nei bambini. Pertanto l'uso di Dynastat non è raccomandato in questi pazienti.

04.3 Controindicazioni - 

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).

Precedenti di reazioni allergiche gravi da farmaco di qualsiasi tipo, in particolare reazioni cutanee come sindrome di Stevens-Johnson, epidermolisi necrotica, eritema multiforme o pazienti con ipersensibilità accertata alle sulfonamidi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Ulcera peptica attiva o sanguinamento gastrointestinale.

Soggetti nei quali si siano verificati broncospasmo, rinite acuta, polipi nasali, edema angioneurotico, orticaria o altre reazioni di tipo allergico dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico o di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusi gli inibitori della COX-2 (ciclo-ossigenasi-2).

Terzo trimestre di gravidanza e allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

Grave insufficienza epatica (albumina sierica < 25 g/l o punteggio Child-Pugh ≥ 10).

Infiammazione cronica dell'intestino.

Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV).

Trattamento del dolore post-operatorio conseguente ad intervento di bypass aorto-coronarico (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale accertate.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego - 

L'esperienza clinica con Dynastat oltre i tre giorni è limitata.

Poiché le reazioni avverse possono aumentare all'aumentare dei dosaggi di parecoxib, di altri COX-2 e FANS, i pazienti in trattamento con parecoxib devono essere tenuti sotto controllo a seguito di un aumento del dosaggio e, in assenza di una maggiore efficacia del farmaco, devono essere prese in considerazione altre alternative terapeutiche (vedere paragrafo 4.2).

Il trattamento a lungo termine con gli inibitori della COX-2 è stato associato al rischio di eventi avversi cardiovascolari e trombotici. Non sono state stabilite né l'esatta entità del rischio associato ad una singola dose né la durata esatta della terapia associata ad un aumento del rischio.

I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (ad esempio ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo di sigaretta) devono essere trattati con parecoxib solo dopo attenta valutazione (vedere paragrafo 5.1).

Appropriate misure devono essere intraprese e deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con parecoxib se in questi pazienti si osserva un peggioramento di specifici sintomi clinici (vedere paragrafo 5.1). Dynastat non è stato studiato in procedure di rivascolarizzazione cardiovascolare diverse dall'intervento di bypass aortocoronarico. Gli studi su interventi chirurgici diversi dall'intervento di bypass aorto-coronarico hanno incluso solo pazienti in classe ASA (American Society of Anaesthesiology) I-III.

Gli inibitori selettivi della COX-2 non sono un sostituto dell'acido acetilsalicilico per la profilassi delle malattie tromboemboliche di origine cardiovascolare perché non hanno effetto sulla funzionalità piastrinica. Pertanto, la terapia antipiastrinica non deve essere interrotta (vedere paragrafo 5.1).

Complicazioni a carico del tratto gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere o sanguinamenti), alcuni dei quali fatali, sono stati riscontrati in pazienti trattati con parecoxib. Si consiglia cautela nel trattamento di pazienti che presentano un rischio maggiore di complicanze gastrointestinali associate all'impiego di FANS: gli anziani, i pazienti che assumono contemporaneamente qualsiasi altro FANS o acido acetilsalicilico o i pazienti con anamnesi positiva per malattie gastrointestinali, quali ulcere e sanguinamento gastrointestinale. Quando parecoxib sodico viene somministrato insieme all'acido acetilsalicilico (anche a basse dosi) si osserva un aumento del rischio di eventi avversi gastrointestinali (ulcerazione gastrointestinale o altre complicazioni gastrointestinali).

Dynastat è stato studiato in chirurgia odontoiatrica, ortopedica, ginecologica (principalmente in caso di isterectomia) e in interventi di by-pass aortocoronarico. L'esperienza nell'ambito di altre tipologie di intervento chirurgico, ad esempio in chirurgia gastrointestinale o urologica, è limitata.

Gravi reazioni cutanee, incluso eritema multiforme, dermatite esfoliativa e sindrome di Stevens-Johnson (alcuni casi con esito fatale) sono state segnalate nella fase di farmacovigilanza post-marketing in pazienti in trattamento con parecoxib. Inoltre, sono stati segnalati casi di epidermolisi necroticacon esito fatale in pazienti in trattamento con valdecoxib (il metabolita attivo di parecoxib) e non possono essere esclusi per parecoxib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere maggiormente a rischio per queste reazioni avverse nelle fasi iniziali del trattamento: nella maggior parte dei casi l'insorgenza dei sintomi si verifica entro il primo mese di trattamento.

I medici devono adottare le misure appropriate per monitorare eventuali reazioni cutanee gravi nel corso della terapia (ad esempio visite aggiuntive al paziente). Si deve raccomandare ai pazienti di segnalare immediatamente al medico qualsiasi reazione cutanea.

Il trattamento con parecoxib deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di eruzione cutanea, lesioni delle mucose o qualsisi altro segno di ipersensibilità. È noto che con i FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2 ed anche con altri farmaci, possono verificarsi reazioni cutanee gravi. Tuttavia, la frequenza di gravi reazioni cutanee sembra essere maggiore per valdecoxib (il metabolita attivo di parecoxib) rispetto ad altri inibitori selettivi della COX-2. I pazienti con anamnesi di reazioni di tipo allergico alle sulfonamidi possono presentare un rischio maggiore di reazioni cutanee (vedere paragrafo 4.3). I pazienti che non hanno una storia anamnestica allergie alle sulfonamidi possono essere anche a rischio di gravi reazioni cutanee.

Reazioni di ipersensibilità (anafilassi e angioedema) sono state segnalate dall'esperienza post-marketing con valdecoxib e parecoxib (vedere paragrafo 4.8). Alcune di queste reazioni si sono verificate in pazienti con anamnesi di reazioni di tipo allergico alle sulfonamidi (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione con parecoxib deve essere sospesa ai primi segni di ipersensibilità.

Nella fase di farmacovigilanza post-marketing in pazienti in trattamento con parecoxib sono stati segnalati episodi di insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.8). Poiché l'inibizione della sintesi delle prostaglandine può determinare un deterioramento della funzionalità renale e ritenzione di liquidi, occorre cautela nel somministrare Dynastat a pazienti con alterata funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2) o ipertensione, o a pazienti con funzionalità cardiaca o epatica compromessa o qualora questi siano affetti da altre condizioni che predispongano alla ritenzione di liquidi.

Si raccomanda cautela quando si inizia la terapia con Dynastat in pazienti disidratati. In questo caso è consigliabile procedere alla loro reidratazione prima di iniziare la terapia con Dynastat.

Ritenzione idrica e edema

Come per altri medicinali inibitori della sintesi delle prostaglandine, in alcuni pazienti in trattamento con parecoxib sono stati osservati ritenzione idrica e edema. Parecoxib deve pertanto essere usato con cautela in pazienti con funzionalità cardiaca compromessa, edema pre-esistente o con altre condizioni predisponenti o che possono peggiorare la ritenzione idrica, inclusi i pazienti in trattamento con diuretici o comunque a rischio di ipovolemia.

Nel caso in cui ci sia evidenza clinica di un deterioramento delle condizioni di questi pazienti, devono essere adottate appropriate misure, inclusa la sospensione di parecoxib.

Ipertensione

Come con tutti gli altri FANS, parecoxib può portare all'insorgenza di una nuova ipertensione o peggioramento di quella pre-esistente ed entrambe possono contribuire all'aumento di incidenza di eventi cardiovascolari.

I FANS, incluso parecoxib, devono esser usati con cautela in pazienti ipertesi. La pressione arteriosa deve essere attentamente monitorata durante l'inizio e nel corso della terapia con parecoxib. Se la pressione aumenta significativamente, si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo.

Si raccomanda di utilizzare Dynastat con cautela in pazienti con moderata insufficienza epatica (Punteggio Child-Pugh 7-9) (vedere paragrafo 4.2).

Se nel corso del trattamento si verifica un deterioramento delle condizioni cliniche del paziente di uno qualsiasi dei sistemi d'organo descritti sopra, devono essere adottate misure appropriate e deve essere presa in considerazione l'interruzione della terapia con parecoxib sodico.

Dynastat può mascherare gli stati febbrili e altri segni di infiammazione (vedere paragrafo 5.1). Sono stati segnalati casi isolati relativi all'aggravarsi di infezioni dei tessuti molli in concomitanza all'uso di FANS e nel corso di studi preclinici con Dynastat (vedere paragrafo 5.3). Si raccomanda cautela nel monitorare l'incisione chirurgica nei pazienti operati trattati con Dynastat verificandone eventuali segni di infezione.

Si raccomanda cautela nel somministrare Dynastat in concomitanza a warfarin ed altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.5).

L'uso concomitante di parecoxib con altri FANS (esclusa l'aspirina) deve essere evitato.

Analogamente a qualsiasi farmaco che inibisce la ciclossigenasi/sintesi delle prostaglandine, l'uso di Dynastat non è raccomandato a donne che hanno pianificato una gravidanza (vedere paragrafi 4.6 e 5.1).

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione - 

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Interazioni farmacodinamiche

La terapia anticoagulante deve essere monitorata, in particolare durante i primi giorni di terapia con Dynastat in pazienti già in trattamento con warfarin o con altri anticoagulanti orali, dal momento che questa tipologia di pazienti presenta un più elevato rischio di complicanze emorragiche. Pertanto, i pazienti in trattamento con anticoagulanti orali devono essere attentamente monitorati per il tempo di protrombina (INR), in particolare nei primi giorni di terapia quando inizia il trattamento con parecoxib o quando il dosaggio di parecoxib viene modificato (vedere paragrafo 4.4).

Dynastat non ha avuto alcun effetto sull'inibizione dell'aggregazione piastrinica o del tempo di sanguinamento mediati dall'acido acetilsalicilico. Studi clinici hanno dimostrato che Dynastat può essere utilizzato in associazione a bassi dosaggi di acido acetilsalicilico (≤ 325 mg). Negli studi registrativi, così come con altri FANS, la somministrazione concomitante di bassi dosaggi di acido acetilsalicilico ha evidenziato un aumento del rischio di ulcere gastrointestinali o di altre complicanze gastrointestinali se confrontato all'uso di parecoxib da solo (vedere paragrafo 5.1).

La somministrazione concomitante di parecoxib sodico e di eparina non ha avuto effetti sulla farmacodinamica dell'eparina (tempo di tromboplastina parziale attivata) rispetto alla sola eparina.

I FANS possono ridurre l'effetto dei diuretici e degli antipertensivi. Analogamente ai FANS il rischio di insufficienza renale acuta può essere aumentato quando gli ACE inibitori o diuretici vengano somministrati insieme a parecoxib sodico.

L'associazione di FANS con ciclosporina o tacrolimus può aumentare l'effetto nefrotossico di ciclosporina e tacrolimus. La funzionalità renale dovrebbe essere monitorata quando parecoxib sodico e una qualsiasi di queste sostanze vengano somministrate contemporaneamente.

Dynastat può essere utilizzato in associazione agli analgesici oppiacei. Negli studi clinici, il fabbisogno giornaliero degli oppiacei somministrati al bisogno si è ridotto in modo significativo quando questi farmaci sono stati somministrati insieme al parecoxib.

Effetti di altri prodotti medicinali sulla farmacocinetica di parecoxib (o della sua porzione attiva valdecoxib)

Parecoxib viene rapidamente idrolizzato in sostanza attiva valdecoxib. Studi condotti nell'uomo hanno dimostrato che il metabolismo di valdecoxib è mediato principalmente dagli isoenzimi citocromiali 3A4 e 2C9.

L'esposizione plasmatica (AUC e Cmax) a valdecoxib è risultata incrementata (62% e 19% rispettivamente) quando quest'ultimo viene somministrato in associazione a fluconazolo (prevalentemente un inibitore del CYP2C9) ad indicare che la dose di parecoxib sodico deve essere ridotta in pazienti trattati con fluconazolo.

L'esposizione plasmatica (AUC e Cmax) a valdecoxib è risultata incrementata (38% e 24% rispettivamente) in caso di somministrazione concomitante al ketoconazolo (inibitore del CYP3A4), tuttavia un aggiustamento del dosaggio non è ritenuto in generale necessario per i pazienti trattati con ketoconazolo.

Gli effetti dell'induzione enzimatica non sono stati studiati. Il metabolismo di valdecoxib può aumentare nel caso in cui questo venga somministrato insieme a farmaci che inducono enzimi quali rifampicina, fenitoina, carbamazepina o desametasone.

Effetti di parecoxib (o del suo metabolita attivo valdecoxib) sulla farmacocinetica di altri prodotti medicinali

Il trattamento con valdecoxib (40 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato di 3 volte la concentrazione plasmatica di destrometorfano (substrato del citocromo CYP2D6). Pertanto si raccomanda cautela nel somministrare Dynastat insieme ad altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal citocromo CYP2D6 che hanno margini terapeutici ristretti (ad esempio, flecainide, propafenone e metoprololo).

L'esposizione plasmatica di omeprazolo (substrato del citocromo CYP2C19) somministrato ad un dosaggio di 40 mg una volta al giorno è aumentata del 46% in seguito a somministrazione di valdecoxib 40 mg due volte al giorno per 7 giorni, mentre l'esposizione plasmatica al valdecoxib è rimasta inalterata. Questi risultati dimostrano che, nonostante valdecoxib non sia metabolizzato dal citocromo CYP2C19, valdecoxib potrebbe essere un inibitore di questo isoenzima. Pertanto si raccomanda cautela nel somministrare Dynastat in associazione a farmaci noti per essere substrati del citocromo CYP2C19 (ad esempio fenitoina, diazepam o imipramina).

Nel corso di studi di interazione in pazienti con artrite reumatoide trattati settimanalmente con metotrexato per via intramuscolare, valdecoxib somministrato per via orale (40 mg due volte al giorno) non ha indotto effetti clinicamente significativi sulle concentrazioni plasmatiche del metotrexato. Tuttavia un monitoraggio adeguato della tossicità da metotrexato deve essere tenuto in considerazione qualora questi due prodotti medicinali vengano somministrati in associazione.

La somministrazione concomitante di valdecoxib e litio ha provocato riduzioni significative della clearance sierica (25%) e della clearance renale (30%) del litio con un'esposizione sierica superiore del 34% rispetto al solo litio. Le concentrazioni sieriche del litio devono essere attentamente monitorate quando viene avviata o monitorata la terapia con parecoxib sodico in pazienti in trattamento con litio.

La somministrazione concomitante di valdecoxib e glibenclamide (substrato del citocromo CYP3A4) non ha avuto effetti sulla farmacocinetica (esposizione) o sulla farmacodinamica (livelli di glucosio e di insulina nel sangue) di glibenclamide.

Anestetici iniettabili: la somministrazione concomitante di parecoxib sodico 40 mg per via endovenosa e propofol (substrato del CYP2C9) o midazolam (substrato del CYP3A4) non ha modificato la farmacocinetica (metabolismo ed esposizione) o la farmacodinamica (effetti sull'elettrocardiogramma, test psicomotori e tempo di risveglio dalla sedazione) di propofol o midazolam somministrati per via endovenosa. Inoltre, la somministrazione concomitante di valdecoxib non ha avuto effetti significativi sul metabolismo a livello epatico o intestinale mediato dal citocromo CYP3A4 di midazolam somministrato per via orale. La somministrazione di parecoxib sodico 40 mg per via endovenosa non ha alterato la farmacocinetica di fentanile o alfentanile (substrati del CYP3A4) somministrati per via endovenosa.

Anestetici inalabili: non sono stati condotti studi specifici di interazione. In studi di chirurgia nel corso dei quali parecoxib sodico è stato somministrato in fase preoperatoria, non è stata osservata alcuna interazione a livello di farmacodinamica in pazienti trattati con parecoxib sodico e sostanze anestetiche per via inalatoria quali ossido nitroso ed isoflurano (vedere paragrafo 5.1).

04.6 Gravidanza ed allattamento - 

Gravidanza:

Si ritiene che parecoxib sodico possa causare gravi difetti alla nascita quando somministrato nell'ultimo trimestre di gravidanza, perché

analogamente agli altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, può provocare la chiusura prematura del dotto arterioso o inerzia uterina (vedere paragrafi 4.3, 5.1 e 5.3).

Dynastat è controindicato (vedere paragrafo 4.3) nell'ultimo trimestre di gravidanza.

Analogamente ad altri inibitori della COX-2, l'uso di Dynastat non è raccomandato in donne che hanno pianificato una gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.3).

Analogamente ad altri inibitori della COX-2, l'uso di Dynastat non è raccomandato in donne che hanno pianificato una gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.3).

Non sono disponibili dati clinici adeguati relativi all'uso di parecoxib sodico in gravidanza o durante il travaglio. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafi 5.1 e 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto. Dynastat non deve essere impiegato nel corso dei primi due trimestri di gravidanza o durante il travaglio se non in caso di assoluta necessità (cioè il potenziale beneficio per la paziente è superiore al potenziale rischio per il feto).

Allattamento:

Parecoxib, valdecoxib (il suo metabolita attivo) e un metabolita attivo del valdecoxib sono escreti nel latte di ratti. Non è noto se valdecoxib sia escreto nel latte umano. Dynastat non deve essere somministrato durante l'allattamento (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari - 

Non sono stati effettuati studi sull'effetto di Dynastat sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, i pazienti che avvertano capogiri, vertigini o sonnolenza in seguito a somministrazione di Dynastat devono evitare di guidare o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - 

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in pazienti che hanno ricevuto parecoxib (N=5.402) in 28 studi clinici placebo-controllati.

[Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100, < 1/10), Non comune (≥ 1/1000, < 1/100), Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)]

Infezioni e infestazioni

Comune: faringiti, osteiti alveolari (alveolite postestrazione)

Non comune: drenaggio anomalo del siero dalla ferita sternale, infezione della ferita

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia postoperatoria

Non comune: trombocitopenia

Disturbi sistema immunitario

Raro: reazioni anafilattoidi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipokaliemia

Non comune: anoressia, iperglicemia

Disturbi psichiatrici

Comune: agitazione, insonnia

Patologie del sistema nervoso

Comune: ipoestesia, capogiri

Non comune: disturbi cerebrovascolari

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: dolore all'orecchio

Patologie cardiache

Non comune: infarto del miocardio, bradicardia

Patologie vascolari

Comune: ipertensione (aggravata), ipotensione ortostatica

Non comune: ipertensione aggravata

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: insufficienza respiratoria

Non comune: embolia polmonare

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea

Comune: dolore addominale, vomito, stipsi, dispepsia, flatulenza

Non comune: ulcerazione gastroduodenale, disturbo da reflusso gastroesofageo, bocca secca, anormale suono gastrointestinale.

Rari: pancreatiti, esofagiti, edema della bocca (gonfiore periorale)

Patologie della cute e del tessuto cutaneo

Comune: prurito, iperidrosi

Non comune: ecchimosi, eruzione cutanea, orticaria

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mal di schiena

Non comune: artralgia

Patologie renali ed urinarie

Comune: oliguria

Rari: insufficienza renale acuta

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edema periferico

Non comune: astenia, dolore al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione

Esami diagnostici

Comune: aumento della creatininemia

Non comune: aumento della creatinfosfochinasi, aumento della lattato deidrogenasi, aumento di SGOT, aumento di SGPT, aumento dell'azotemia

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: complicazioni post trattamento (pelle)

Le seguenti reazioni avverse gravi sono state raramente riportate in associazione ai FANS e non possono essere escluse per Dynastat: broncospasmo ed epatite.

Pazienti in trattamento con Dynastat sottoposti ad un intervento di by-pass coronarico sono esposti ad un più elevato rischio di eventi avversi quali eventi cardiovascolari/tromboembolici, infezioni chirugiche profonde e complicazioni dei processi riparativi della ferita sternale. Gli eventi tromboembolici/cardiovascolari includono infarto del miocardio, ictus/TIA, embolia polmonare e trombosi venosa profonda (vedere paragrafi 4.3 e 5.1).

Durante la fase di commercializzazione sono state segnalate le seguenti reazioni in associazione all'uso di parecoxib:

Rare: insufficienza renale, insufficienza cardiaca congestizia, dispnea, tachicardia e sindrome di Stevens-Johnson.

Molto rare: eritema multiforme, dermatite esfoliativa e reazioni di ipersensibilità, incluse anafilassi ed angioedema (vedere paragrafo 4.4.).

Durante la fase di commercializzazione è stata segnalata la seguente reazione in associazione all'uso di valdecoxib e non può essere esclusa per parecoxib: epidermolisi necrotica (vedere paragrago 4.4).

04.9 Sovradosaggio - 

Casi di sovradosaggio da parecoxib sono stati associati a eventi avversi descritti anche con dosi raccomandate di parecoxib.

In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere trattati con un trattamento sintomatico e di supporto. Valdecoxib non viene eliminato tramite emodialisi. La diuresi o l'alcalinizzazione dell'urina possono non essere metodi efficaci dato l'elevato legame di valdecoxib alle proteine plasmatiche.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - 

05.1 Proprieta' farmacodinamiche - 

Categoria farmacoterapeutica: Coxib, codice ATC: M01AH04

Parecoxib è un profarmaco di valdecoxib. Valdecoxib è un inibitore selettivo della ciclo-ossigenasi-2 (COX-2), efficace per via orale, quando somministrato nell'intervallo di efficacia clinica. La ciclo-ossigenasi è responsabile della formazione di prostaglandine. Sono state identificate due isoforme della ciclo-ossigenasi, la COX-1 e la COX-2. È stato dimostrato che la COX-2 è l'isoforma dell'enzima indotta in risposta a stimoli pro-infiammatori e si ritiene che sia primariamente responsabile della sintesi dei prostanoidi che causano dolore, infiammazione e febbre. La COX-2 è anche coinvolta nei processi di ovulazione, impianto dell'ovulo e chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzionalità renale e nell'attività del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzionalità cognitiva). Potrebbe avere un ruolo anche nella cicatrizzazione delle ulcere: è stata infatti isolata nei tessuti circostanti ulcere gastriche nell'uomo, ma la sua importanza nel processo di cicatrizzazione delle ulcere non è stata stabilita.

La differenza nell'attività antipiastrinica tra alcuni FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 può essere clinicamente significativa in pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche. Gli inibitori selettivi della COX-2 riducono la formazione della prostaciclina sistemica (e quindi forse anche di quella endoteliale) senza agire sul trombossano piastrinico. L'importanza clinica di tali osservazioni non è stata stabilita.

L'efficacia di Dynastat è stata stabilita nel corso di studi clinici in cui era presente una componente dolorosa nell'ambito di interventi di chirurgia odontoiatrica, ginecologica (isterectomia), ortopedica (inserimento di protesi del ginocchio e d'anca) e di by-pass coronarico. La comparsa del primo percettibile effetto analgesico si è manifestata in 7-13 minuti, l'effetto analgesico clinicamente significativo in 23-39 minuti e l'effetto di picco entro le 2 ore successive la somministrazione di Dynastat 40 mg a dosi singole per via endovenosa o intramuscolare. La portata dell'effetto analgesico della dose di 40 mg è risultata comparabile a quella di ketorolac 60 mg somministrato per via intramuscolare o di ketorolac 30 mg somministrato per via endovenosa. Dopo somministrazione singola, la durata dell'effetto analgesico si è dimostrata dipendente dalla dose e dal modello clinico del dolore ed è variata da 6 ore fino a più di 12 ore.

Effetti di risparmio sugli oppiacei : In un studio clinico controllato verso placebo in ortopedia e chirurgia generale, i pazienti (n=1050) hanno ricevuto Dynastat per via parenterale ad una dose iniziale di 40 mg EV, seguiti da 20 mg due volte al giorno per un minimo di 72 ore, in aggiunta ad un trattamento standard che ha incluso la somministrazione integrativa di oppiacei controllata dal paziente. La riduzione nell'impiego degli oppiacei durante il trattamento con Dynastat nei giorni 2 e 3 è stata di 7,2 mg e 2,8 mg (37% e 28% rispettivamente). Questa riduzione nell'uso degli oppiacei è stata associata a riduzioni significative dei sintomi di distress dovuti al consumo di oppiacei riportati dai pazienti. È stato osservato un ulteriore sollievo dal dolore rispetto all'impiego dei soli oppiacei. Ulteriori studi condotti in altri contesti chirurgici hanno fornito osservazioni simili. Non sono disponibili dati che indichino un profilo complessivo migliore in termini di eventi avversi con l'uso di parecoxib rispetto al placebo quando utilizzati in associazione agli oppiacei.

Studi sull'apparato gastrointestinalein studi di breve durata (7 giorni), l'incidenza di ulcere gastroduodenali o di erosioni osservate endoscopicamente in soggetti sani giovani o anziani (età ≥ 65 anni) dopo somministrazione di Dynastat (5-21%), sebbene sia risultata superiore a quella riscontrata con placebo (5-12%), è significativamente più bassa da un punto di vista statistico rispetto all'incidenza osservata con i FANS (66-90%).

Studi sulla sicurezza postoperatoria a seguito di bypass aorto-coronarico: Nell'ambito di due studi di sicurezza controllati verso placebo in cui i pazienti hanno ricevuto parecoxib sodico per almeno 3 giorni, per poi passare al trattamento con valdecoxib orale per una durata totale di 10-14 giorni, in aggiunta alla segnalazione degli eventi avversi di routine, sono state esaminate categorie di eventi precedentemente specificati e individuati da un comitato di esperti indipendente. Durante il trattamento tutti i pazienti hanno ricevuto una cura antidolorifica standard.

I pazienti sono stati trattati con bassi dosaggi di acido acetilsalicilico prima della randomizzazione e durante i due studi di bypass aorto-coronarico.

Nel primo studio di intervento di bypass aorto-coronarico, studio in doppio cieco, controllato verso placebo della durata di 14 giorni, sono stati valutati i pazienti trattati con parecoxib sodico per via endovenosa 40 mg due volte al giorno per un minimo di 3 giorni, seguito da un trattamento con valdecoxib 40 mg due volte al giorno (parecoxib sodico/valdecoxib) (n=311) o placebo/placebo (n=151). Sono state valutate 9 categorie di eventi precedentemente specificati (eventi cardiovascolari tromboembolici, pericardite, nuova insorgenza o esaceribazione di scompenso cardiaco, disfunzione/insufficienza renale, complicazioni del tratto gastrointestinale superiore, emorragie maggiori senza interessamento del tratto gastrointestinale, infezioni, complicanze polmonari di origine non infettiva e decesso). È stata osservata un'incidenza significativamente superiore (p < 0,05) di eventi cardiovascolari/tromboembolici (infarto del miocardio, ischemia, accidenti cerebrovascolari, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) nel gruppo di trattamento parecoxib/valdecoxib rispetto al gruppo di trattamento placebo/placebo nel periodo di somministrazione endovenosa (rispettivamente 2,2% e 0,0%) e per l'intera durata dello studio (rispettivamente 4,8% e 1,3%). Le complicazioni di ferite chirurgiche (la maggior parte con interessamento della ferita sternale) sono state osservate con una frequenza maggiore nel gruppo di trattamento parecoxib/valdecoxib.

Nel secondo studio di intervento di bypass aorto-coronarico, sono state valutate quattro categorie di eventi precedentemente specificati (cardiovascolari/tromboembolici; disfunzione renale/insufficienza renale; ulcere/sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore; complicazioni delle ferite sternali). I pazienti sono stati randomizzati entro le 24 ore successive all'intervento di bypass aorto-coronarico come segue: dose iniziale di parecoxib 40 mg per via endovenosa seguiti da 20 mg per via endovenosa ogni 12 ore per un minimo di 3 giorni, seguiti da valdecoxib per via orale 20 mg ogni 12 ore (n=544) per un trattamento complessivo di 10 giorni; placebo per via endovenosa seguito da valdecoxib orale (n=544); oppure placebo per via endovenosa seguito da placebo per via orale (n=548). Un'incidenza significativamente superiore (p=0,033) di eventi nella categoria cardiovascolari/tromboembolici è stata rilevata nel gruppo di trattamento parecoxib/valdecoxib (2,0%) rispetto al gruppo di trattamento placebo/placebo (0,5%). Anche il trattamento con placebo/valdecoxib è stato associato ad una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari tromboembolici rispetto al trattamento con placebo, ma questa differenza non ha raggiunto una significatività statistica. Tre dei sei eventi cardiovascolari tromboembolici nel gruppo di trattamento placebo/valdecoxib si sono verificati durante il periodo di trattamento con placebo; questi pazienti non hanno ricevuto valdecoxib. Gli eventi precedentemente specificati che si sono verificati con la massima incidenza in tutti e tre i gruppi di trattamento hanno riguardato la categoria delle complicazioni della ferita chirurgica, incluse le infezioni chirurgiche profonde e i processi riparativi della ferita sternale.

Non sono state osservate differenze significative tra i trattamenti attivi ed il placebo per nessuna delle altre categorie di eventi precedentemente specificati (disfunzione/insufficienza renale, complicazioni del tratto gastrointestinale superiore o complicazioni della ferita sternale.

Studi di sicurezza in chirugia generale: In un ampio studio (n=1.050) di chirurgia ortopedica/generale maggiore, i pazienti sono stati trattati con una dose iniziale di parecoxib 40 mg per via endovenosa seguiti da 20 mg per via endovenosa ogni 12 ore per un minimo di 3 giorni, seguiti da valdecoxib per via orale (20 mg ogni 12 ore) (n=525) per un trattamento complessivo di 10 giorni, oppure placebo per via endovenosa seguito da placebo orale (n=525). In questi pazienti sottoposti ad intervento chirurgico, per parecoxib sodico/valdecoxib rispetto al trattamento con placebo non è stata riscontrata una differenza significativa nel profilo di sicurezza generale, incluse le quattro categorie di eventi precedentemente specificati e sopra descritte per il secondo studio di intervento di bypass aorto-coronarico.

Studi sulle piastrinenel corso di una serie di studi clinici di piccole dimensioni, a dosi multiple condotti in soggetti sani giovani e anziani, la somministrazione di Dynastat 20 mg o 40 mg due volte al giorno, non ha evidenziato alcun effetto sull'aggregazione piastrinica o sul sanguinamento rispetto a placebo. In soggetti giovani la somministrazione di Dynastat 40 mg due volte al giorno non ha determinato un effetto clinicamente significativo sull'inibizione della funzionalità piastrinica mediata dall'acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.5).

05.2 Proprieta' farmacocinetiche - 

Dopo somministrazione per via endovenosa o intramuscolare, parecoxib viene rapidamente convertito a valdecoxib, la porzione farmacologicamente attiva, mediante idrolisi enzimatica nel fegato.

Assorbimento

L'esposizione di valdecoxib dopo somministrazione di dosi singole di Dynastat, determinata sia in base all'area sotto la curva concentrazione plasmatica verso tempo (AUC) che al picco di concentrazione plasmatica (Cmax), è approssimativamente lineare nell'intervallo delle dosi cliniche. I valori di AUC e di Cmax dopo somministrazione di dosi due volte al giorno sono risultati lineari fino a 50 mg per via endovenosa e 20 mg per via intramuscolare. Le concentrazioni plasmatiche di valdecoxib allo steady state sono state raggiunte entro 4 giorni in regime di doppia somministrazione giornaliera.

La massima concentrazione plasmatica di valdecoxib è stata raggiunta in circa 30 minuti e in 1 ora circa rispettivamente dopo la somministrazione di dosi singole per via endovenosa e intramuscolare di parecoxib sodico 20 mg. L'esposizione a valdecoxib dopo somministrazioni per via endovenosa e intramuscolare è risultata simile in termini di AUC e Cmax. L'esposizione a parecoxib è risultata simile in termini di AUC dopo somministrazione sia per via endovenosa sia per via intramuscolare.

Il valore di Cmax medio di parecoxib successivamente a somministrazione per via intramuscolare è risultato inferiore rispetto alla somministrazione endovenosa in bolo, fattore attribuibile ad un assorbimento extravascolare rallentato dopo somministrazione per via intramuscolare. Queste riduzioni non sono da considerarsi di rilievo clinico dal momento che il valore di Cmax di valdecoxib è comparabile in seguito a somministrazione per via intramuscolare e endovenosa.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di valdecoxib dopo somministrazione per via endovenosa è di circa 55 litri. Il legame alle proteine plasmatiche è circa del 98% nell'intervallo di concentrazione ottenuto con i più alti dosaggi raccomandati, ovvero 80 mg/die. Valdecoxib, ma non parecoxib, è ampiamente ripartito negli eritrociti.

Metabolismo

In vivo parecoxib viene rapidamente convertito quasi completamente a valdecoxib ed acido propionico con un'emivita plasmatica di circa 22 minuti. L'eliminazione di valdecoxib è da ascrivere ad un intenso metabolismo epatico che coinvolge molteplici vie metaboliche tra le quali quella del citocromo P 450 (CYP) frazioni 3A4 e 2C9 e la glucuronizzazione della porzione sulfonamidica (20% circa). Nel plasma umano è stato identificato un metabolita idrossilato di valdecoxib (attraverso la via citocromiale) che è attivo quale inibitore della COX-2. Questo metabolita rappresenta circa il 10% della concentrazione di valdecoxib; a causa della bassa concentrazione di questo metabolita non si ritiene che questo possa avere un effetto clinicamente significativo successivamente alla somministrazione di dosi terapeutiche di parecoxib sodico.

Eliminazione

Valdecoxib è eliminato mediante metabolismo epatico e meno del 5% di valdecoxib si ritrova nelle urine in forma immodificata. Nessuna traccia di parecoxib è stata ritrovata immodificata nelle urine mentre nelle feci sono state riscontrate solo tracce. Circa il 70% della dose è escreto nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi. La clearance plasmatica (CLp) di valdecoxib è di circa 6 litri/ora. L'emivita di eliminazione (t½) di valdecoxib dopo somministrazione per via endovenosa o intramuscolare di parecoxib sodico è pari a circa 8 ore.

Anziani: Dynastat è stato somministrato nel corso di studi farmacocinetici e clinici a 335 soggetti anziani (di età compresa tra 65 e 96 anni). In soggetti anziani sani, la clearance apparente di valdecoxib assunto per via orale è risultata ridotta dimostrando un'esposizione plasmatica di valdecoxib superiore di circa il 40% rispetto a soggetti giovani sani.

L'esposizione plasmatica di valdecoxib allo steady state aggiustata sulla base del peso corporeo è risultata più elevata di circa il 16 % nelle donne anziane rispetto a quanto osservato nei soggetti anziani di sesso maschile (vedere paragrafo 4.2).

Alterata funzionalità renale: nei pazienti con insufficienza renale di vario grado ai quali è stato somministrato Dynastat 20 mg per via endovenosa, parecoxib è stato rapidamente allontanato dal plasma. Poichè l'eliminazione di valdecoxib non avviene principalmente a livello renale, non è stata riscontrata alcuna variazione nella clearance di valdecoxib neppure in pazienti con grave alterazione della funzionalità renale o in soggetti dializzati (vedere paragrafo 4.2).

Alterata funzionalità epatica: una moderata alterazione della funzionalità epatica non ha provocato una ridotta velocità o efficienza dei meccanismi di conversione di parecoxib a valdecoxib. I pazienti con moderata alterazione della funzionalità epatica (Punteggio Child-Pugh 7-9) devono iniziare il trattamento alla metà del dosaggio di Dynastat usualmente raccomandato e la dose massima giornaliera deve essere ridotta a 40 mg, dal momento che in questa categoria di pazienti le concentrazioni di valdecoxib sono risultate più che raddoppiate (130 %). I pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica non sono stati studiati e pertanto non è raccomandato l'uso di Dynastat nei pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - 

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology o tossicità a dosi ripetute a 2 volte la massima esposizione nell'uomo a parecoxib. Tuttavia in studi di tossicità a dosi ripetute nel cane e nel ratto, l'esposizione sistemica a valdecoxib (il metabolita attivo di parecoxib) è risultata di circa 0,8 volte maggiore dell'esposizione sistemica nell'anziano alla massima dose terapeutica raccomandata di 80 mg al giorno. Dosi più elevate sono state associate con un aggravarsi e una più lenta cicatrizzazione delle infezioni della pelle, un effetto associato probabilmente con l'inibizione della COX-2.

In studi di tossicità riproduttiva, l'incidenza della perdita del prodotto del concepimento nella fase seguente l'impianto, del riassorbimento e del ritardo di crescita fetale si sono manifestate a dosaggi che non hanno dato luogo a tossicità per la madre nel corso di studi condotti sul coniglio. Parecoxib non ha alterato la fertilità di ratti di sesso maschile o femminile.

Gli effetti di parecoxib sodico non sono stati valutati nell'ultimo periodo di gravidanza o nel periodo prenatale e postnatale. Successivamente alla somministrazione di dosi singole di parecoxib sodico per via endovenosa a ratti in allattamento sono state riscontrate nel latte concentrazioni di parecoxib, valdecoxib e di un metabolita attivo di valdecoxib simili a quelle del plasma materno.

Il potenziale cancerogeno di parecoxib sodico non è stato valutato.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - 

06.1 Eccipienti - 

Polvere

Fosfato disodico anidro.

Acido fosforico e/o sodio idrossido (per aggiustare il pH).

Solvente

Sodio cloruro

Acido cloridrico o sodio idrossido (per aggiustare il pH)

Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilita' - 

Questo medicinale non deve essere miscelato con prodotti medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Dynastat e gli oppioidi non devono essere somministrati insieme nella stessa siringa.

L'impiego per la ricostituzione di soluzione di Ringer lattato per preparazioni iniettabili o di glucosio 50 g/l (5%) in soluzione di Ringer lattato per preparazioni iniettabili provoca la precipitazione di parecoxib dalla soluzione e perciò non è raccomandato.

L'impiego di acqua sterile per preparazioni iniettabili non è raccomandato in quanto la soluzione derivante non risulta isotonica.

Dynastat non deve essere somministrato attraverso la stessa linea di infusione utilizzata per somministrare altri medicinali. La linea di infusione deve essere lavata prima e dopo la somministrazione di Dynastat con una soluzione compatibile (vedere paragrafo 6.6.).

L'iniezione in linea e.v. che somministra glucosio 50 g/l (5%) in soluzione di Ringer lattato o altri liquidi per impiego endovenoso non elencati nel paragrafo 6.6 non è raccomandata in quanto può provocare precipitazione del prodotto in soluzione.

06.3 Periodo di validita' - 

3 anni.

La stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 24 ore a 25° C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto preparato in condizioni di asepsi dovrebbe essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione del ricostituito e le condizioni prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e non dovrebbero di norma eccedere le 12 ore a 25° C a meno che la ricostituzione non abbia avuto luogo in condizioni di asepsi controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - 

Questo medicinale non richiede richiede particolari condizione di conservazione prima della ricostituzione.

Le soluzioni ricostituite non devono essere conservate in frigorifero o nel congelatore.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione - 

Parecoxib sodico flaconcini

Flaconcini da 40 mg: flaconcini di vetro neutro incolore di tipo I (5 ml) con tappo laminato, sigillati con sovracapsula rimovibile di color porpora montata su di una ghiera di alluminio.

Fiale solventi

Fiala da 2 ml: vetro neutro incolore, Tipo I.

Dynastat è disponibile come flaconcino sterile monouso confezionato con fiala da 2 ml riempita con un volume di 2 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) (si vedano di seguito le diverse confezioni e configurazioni).

Confezioni

Confezione da 1 + 1: contiene 1 flaconcino con parecoxib 40 mg e 1 fiala con 2 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

Confezione da 3 + 3: contiene 3 flaconcini con parecoxib 40 mg e 3 fiale con 2 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

Confezione da 5 + 5: contiene 5 flaconcini con parecoxib 40 mg e 5 fiale con 2 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - 

Dynastat deve essere ricostituito prima dell'uso. Dynastat non contiene conservanti. È necessario avvalersi di tecniche asettiche per la preparazione del prodotto.

Solventi per la ricostituzione

Ricostituire Dynastat 40 mg con 2 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

Gli unici altri solventi idonei per la ricostituzione sono:

soluzione di glucosio 50 g/l (5%) per infusione

soluzione di sodio cloruro 4,5 mg/ml (0,45 %) e di glucosio 50 g/l (5%) per preparazioni iniettabili

Procedura per la ricostituzione

Usare una tecnica asettica per ricostituire parecoxib (come parecoxib sodico) liofilizzato. Togliere la sovracapsula rimovibile di color porpora fino a quando non sia visibile la parte centrale del tappo di gomma del flaconcino di parecoxib da 40 mg. Aspirare, utilizzando ago e siringa sterili, 2 ml di un solvente idoneo ed inserire l'ago attraverso la parte centrale del tappo di gomma del flaconcino in modo da trasferire il solvente all'interno del flaconcino da 40 mg. Dissolvere completamente la polvere con un delicato movimento rotatorio e verificare il prodotto ricostituito prima dell'utilizzo. L'intero contenuto del flaconcino deve essere aspirato per una somministrazione unica.

Una volta ricostituito, Dynastat deve essere sottoposto a controllo visivo delle sostanze particellari e dello scoloramento prima della somministrazione. La soluzione non deve essere utilizzata qualora si presenti scolorata o torbida o qualora si riscontri la presenza di residui di sostanze particellari. Dynastat deve essere somministrato entro 24 ore dalla ricostituzione (vedere paragrafo 6.3) o altrimenti dovrà essere eliminato.

Il prodotto ricostituito è isotonico.

Compatibilità della soluzione endovenosa

Successivamente alla ricostituzione con solventi idonei, Dynastat può essere iniettato unicamente per via endovenosa o intramuscolare o in linee per endovena che somministrino:

soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)

soluzione di glucosio 50 g/l (5%) per infusione

soluzione di sodio cloruro 4,5 mg/ml (0,45%) e di glucosio 50 g/l (5%) per preparazioni iniettabili

soluzione di Ringer-lattato per preparazioni iniettabili

Impiego unicamente monouso. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - 

Pfizer Limited

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - 

EU/1/02/209/006-008

035631062

035631074

035631086

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - 

Data di prima autorizzazione: 22 marzo 2002

Rinnovo dell'autorizzazione: 22 marzo 2007

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - 

21 febbraio 2011

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE - 

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ -