Diane - Foglio Illustrativo

Principi attivi: Ciproterone (ciproterone acetato), Etinilestradiolo

Diane

Diane 2 mg + 0,035 mg compresse rivestite

I foglietti illustrativi di Diane sono disponibili per le confezioni:

IndicazioniPerché si usa Diane? A cosa serve?

L'uso di Diane è riservato ai casi in cui si renda necessario il trattamento delle patologie androgeno-dipendenti descritte nelle indicazioni. Sebbene per la sua composizione Diane abbia anche effetto contraccettivo, non deve essere utilizzato a tal fine. Pertanto dopo la risoluzione completa delle condizioni per cui il medicinale è stato prescritto si raccomanda di non utilizzare ulteriormente Diane ai soli fini contraccettivi. In questo foglio illustrativo sono riportate tutte le informazioni che riguardano i contraccettivi orali combinati. Le pazienti in trattamento con Diane non devono utilizzare altri contraccettivi ormonali in quanto ciò esporrebbe la paziente a dosi eccessive di ormoni senza alcuna necessità ai fini di un efficace trattamento contraccettivo.

Diane è usato per il trattamento di malattie della pelle come l'acne, la pelle molto grassa e la crescita eccessiva di peli nelle donne in età fertile. Per le sue proprietà contraccettive, il medicinale dev'essere prescritto solo se il medico ritiene appropriato il trattamento con un contraccettivo ormonale (pillola anticoncezionale).

Deve assumere Diane solo se la malattia della pelle di cui soffre non è migliorata con altri trattamenti contro l'acne, comprese le terapie locali e gli antibiotici.


Sebbene Diane abbia anche effetto contraccettivo, non può essere prescritto a tali fini; l'uso deve invece essere riservato nei casi in cui si renda necessario il trattamento delle patologie androgeno-dipendenti sopra descritte. Si raccomanda la sospensione del trattamento tre-quattro cicli dopo la risoluzione completa delle condizioni per cui il medicinale è stato prescritto e che Diane non sia ulteriormente utilizzato ai soli fini contraccettivi. Ulteriori cicli di trattamento con Diane potranno essere somministrati se le condizioni patologiche androgeno-dipendenti dovessero ripresentarsi.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Diane?

Note generali


Diane contiene il progestinico ciproterone acetato e l'estrogeno etinilestradiolo, e viene somministrato per ventuno giorni a cicli mensili. Pertanto è essenzialmente analogo ad un contraccettivo orale combinato. In questo foglio illustrativo sono descritte alcune situazioni nelle quali è necessario sospendere l'assunzione del medicinale o nelle quali può verificarsi una riduzione dell'efficacia del medicinale stesso. In tali situazioni viene pertanto a mancare anche l'azione contraccettiva; di conseguenza se desidera evitare una gravidanza non deve avere rapporti sessuali o deve adottare precauzioni contraccettive aggiuntive non ormonali quali l'uso del profilattico o di altro metodo di barriera. Non usi i metodi del ritmo e della temperatura basale, che possono risultare inaffidabili, poiché le associazioni estro-progestiniche come Diane alterano le normali variazioni della temperatura e del muco cervicale che si verificano durante il ciclo mestruale.

Prima di iniziare o ricominciare ad assumere Diane si consiglia di effettuare un'accurata visita medica. Inoltre è consigliabile eseguire delle visite di controllo periodiche durante l'impiego del medicinale. La frequenza ed il tipo di visita saranno stabilite dal medico e rivolte in particolare al controllo della pressione arteriosa, ad un esame delle mammelle, dell'addome e ginecologico in generale, compreso un Pap-test e le relative analisi del sangue.

Come tutte le pillole contraccettive, anche Diane non protegge nei confronti dell'infezione da HIV (AIDS) o di qualunque altra malattia a trasmissione sessuale.

Diane è prescritto per un utilizzo personale e non dev'essere a disposizione di più persone contemporaneamente.

Non usi Diane

Informi il medico prima di iniziare a usare Diane se una qualsiasi delle seguenti condizioni la riguarda. In tal caso, il medico potrebbe prescriverle un trattamento diverso:

o diabete con interessamento dei vasi sanguigni,

o pressione arteriosa molto elevata,

o livelli molto elevati dei grassi (lipidi) nel sangue (colesterolo o trigliceridi);

Se una qualunque di queste condizioni compare per la prima volta durante l'uso del medicinale, sospenda immediatamente l'assunzione e consulti il medico.

Diane non deve essere utilizzato nell'uomo.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Diane?

Si rivolga al medico o al farmacista prima di usare Diane.

L'efficacia di Diane può essere compronessa in caso si dimentichi di assumere delle compresse o in caso di vomito e/o diarrea (vedere "Come usare Diane"), oppure in caso di assunzione contemporanea di altri medicinali (vedere "Altri medicinali e Diane").

Quando contattare il medico

Smetta di prendere le compresse e contatti immediatamente il medico se nota dei possibili segni di un coagulo. I sintomi sono descritti nel paragrafo "Coaguli di sangue (trombosi)".

Motivi che richiedono l'immediata sospensione del trattamento con Diane:

  1. insorgenza per la prima volta, o peggioramento, di emicranie o aumento della frequenza dei mal di testa di intensità insolita;
  2. improvvisi disturbi della vista o dell'udito o altri disturbi della percezione;
  3. primi sintomi di tromboflebite o sintomi tromboembolici (formazione di coaguli di sangue nei vasi sanguigni) (ad esempio dolori insoliti o edema agli arti inferiori, dolore puntorio durante la respirazione o tosse di natura non accertata). Sensazione di dolore e costrizione al petto;
  4. sei settimane prima di un intervento chirurgico rilevante (ad esempio addominale, ortopedico) inclusi interventi chirurgici agli arti inferiori e terapia sclerosante delle varici, e per tutta la durata di uno stato di immobilizzazione, come in caso di incidenti o interventi chirurgici. Il trattamento con Diane potrà essere ripreso due settimane dopo la piena ripresa deambulatoria. In caso di interventi d'emergenza, sarà indicato un trattamento antitrombotico di prevenzione come ad esempio la somministrazione sottocutanea di eparina;
  5. insorgenza di ittero (colorazione giallastra della pelle, delle mucose e del bianco degli occhi), epatite, prurito generalizzato;
  6. aumento delle crisi epilettiche;
  7. sensibile aumento della pressione del sangue;
  8. insorgenza di depressione grave;
  9. dolore intenso nella regione addominale superiore o ingrossamento del fegato;
  10. peggioramento delle condizioni che notoriamente peggiorano durante l'uso dei contraccettivi orali o durante la gravidanza;
  11. la gravidanza è ragione per l'immediata sospensione del trattamento, poiché non può essere escluso un leggero aumento del rischio di malformazioni fetali.

In presenza di una qualunque delle condizioni sotto elencate, l'uso di Diane può richiedere una stretta sorveglianza da parte del medico. È perciò necessario avvertire il medico dell'eventuale presenza di una qualunque delle seguenti condizioni prima di iniziare ad usare Diane:

In caso di prima comparsa, recidiva o peggioramento di una qualunque delle suddette condizioni durante l'uso di Diane, consulti il medico.

Non assuma preparazioni a base di iperico (Hypericum perforatum) perché l'efficacia di farmaci contenenti contraccettivi orali può essere diminuita (vedi "Altri medicinali e Diane"). L'uso di Diane può influenzare i risultati di alcuni esami del sangue. Informi il medico che ha richiesto le analisi che sta assumendo questo medicinale.

Diane è anche un contraccettivo orale. Insieme al medico, dovrà prendere in considerazione tutti gli aspetti relativi all'uso sicuro dei contraccettivi ormonali orali.

Coaguli di sangue (trombosi)

L'assunzione di Diane può aumentare leggermente il rischio che si formi un coagulo di sangue (trombosi). La probabilità che si formi un coagulo di sangue è solo leggermente aumentata se si assume Diane in confronto alle donne che non assumono Diane o qualsiasi altra pillola anticoncezionale. Non sempre la trombosi guarisce e nell'1-2% dei casi può causare la morte.

Coaguli di sangue in una vena

Un coagulo di sangue in una vena (trombosi venosa) può bloccare la vena. Ciò può accadere nelle vene delle gambe, dei polmoni (embolia polmonare) o di qualsiasi altro organo.

L'uso di una pillola anticoncezionale combinata aumenta il rischio nella donna di sviluppare un coagulo in confronto alle donne che non assumono alcuna pillola anticoncezionale combinata. Il rischio di sviluppare un coagulo di sangue in una vena è massimo nel primo anno di uso della pillola. Questo rischio è più basso del rischio di sviluppare un coagulo durante la gravidanza.

Nelle utilizzatrici di una pillola anticoncezionale combinata, il rischio che si formino coaguli in una vena aumenta ulteriormente:

  • con l'aumentare dell'età;
  • se fuma. Si raccomanda vivamente di smettere di fumare se usa un contraccettivo ormonale come Diane, in particolare se ha più di 35 anni;
  • se un suo familiare ha avuto, da giovane, un coagulo nelle gambe, nei polmoni o in un'altra parte;
  • se è in sovrappeso;
  • se deve sottoporsi ad un intervento chirurgico, se deve restare a letto a lungo a causa di un incidente o di una malattia o se ha una gamba ingessata.

In questi casi, è importante che lei riferisca al medico che sta utilizzando Diane, in modo che il trattamento possa essere interrotto. Il medico le dirà eventualmente di sospendere l'uso di Diane diverse settimane prima dell'intervento o nel periodo in cui ha un mobilità ridotta. Il medico le dirà anche quando potrà riprendere l'uso di Diane, una volta che sia nuovamente in piedi.

Coaguli di sangue in un'arteria

Un coagulo in un'arteria può causare gravi problemi. Ad esempio, un coagulo in un'arteria del cuore può provocare un infarto, mentre nel cervello può causare un ictus.

L'uso di una pillola anticoncezionale combinata è stato associato a un aumentato rischio di coaguli nelle arterie. Il rischio aumenta ulteriormente:

  • con l'aumentare dell'età;
  • se fuma. Si raccomanda vivamente di smettere di fumare se usa un contraccettivo ormonale come Diane, in particolare se ha più di 35 anni;
  • se è in sovrappeso;
  • se ha la pressione arteriosa elevata;
  • se un suo familiare, da giovane, ha avuto un infarto od un ictus;
  • se ha livelli elevati dei grassi (lipidi) nel sangue (colesterolo o trigliceridi);
  • se soffre di emicrania;
  • se ha un problema al cuore (malattia delle valvole cardiache, disturbi del ritmo).

Gli eventi di tromboembolismo arterioso possono essere pericolosi per la vita o possono avere esito fatale.

Sintomi dei coaguli di sangue


Sospenda l'assunzione delle compresse e consulti immediatamente il medico se nota dei possibili segni di un coagulo, come:
  • insolita tosse improvvisa;
  • forte dolore al petto, che può irradiarsi al braccio sinistro;
  • affanno;
  • qualsiasi mal di testa inusuale, forte o persistente, o un peggioramento dell'emicrania;
  • cecità parziale o totale, o visione doppia;
  • difficoltà o incapacità a parlare;
  • variazioni improvvise dell'udito, dell'olfatto o del gusto;
  • capogiro o svenimento;
  • debolezza o intorpidimento in qualsiasi parte del corpo;
  • dolore intenso all'addome;
  • dolore intenso o gonfiore ad una gamba.
Dopo che si è formato un coagulo, la guarigione non è sempre completa. Raramente possono comparire delle disabilità gravi e permanenti ed il coagulo può anche causare la morte. Subito dopo il parto, il rischio che si formino coaguli è aumentato; pertanto, deve chiedere al medico quanto tempo deve attendere dopo il parto prima di poter iniziare a prendere Diane.

Se possiede una combinazione di fattori di rischio o mostra una gravità maggiore per un singolo fattore di rischio, può verificarsi un rischio potenziale maggiore di trombosi rispetto al semplice rischio cumulativo dei fattori.

Diane non deve essere prescritto nel caso in cui la valutazione del rapporto rischio/ beneficio risulti negativa (vedere "Non usi Diane").

Tumori

Le diagnosi di tumore del seno sono lievemente più frequenti nelle donne che usano un'associazione estro-progestinica orale rispetto a quelle di pari età che non ne fanno uso. Il lieve aumento del numero di diagnosi di tumore al seno scompare gradualmente nell'arco dei dieci anni successivi all'interruzione del trattamento. Non è noto se la differenza sia dovuta all'associazione estro-progestinica orale.

Questo aumento potrebbe essere dovuto ad una diagnosi più precoce, essendo le donne visitate più frequentemente, all'effetto biologico dell'associazione estro-progestinica orale o ad entrambi i fattori. Il tumore al seno diagnosticato nelle donne in trattamento con un'associazione estroprogestinica orale tende ad essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non ne fanno uso.

Nelle donne in trattamento con un'associazione estro-progestinica orale sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e ancora più raramente tumori epatici maligni. Tali tumori possono provocare emorragie interne. Consulti immediatamente il medico in caso di forti dolori all'addome. I tumori possono essere pericolosi per la vita o possono avere esiti fatali.

È stato riportato che il tumore del collo dell'utero (cervice) è più frequente nelle donne in trattamento con un'associazione estro-progestinica orale per lungo tempo. Ciò può non dipendere dall'associazione estro-progestinica orale, ma dal comportamento sessuale e da altri fattori chiamati di volta in volta in causa nello sviluppo dei tumori in genere.

Controlli periodici

Durante l'uso di Diane, il medico chiederà di presentarsi a periodiche visite di controllo.

Consulti il medico il più presto possibile:

  • se osserva qualunque cambiamento del proprio stato di salute, relativo in particolare a quanto riportato in questo foglio illustrativo (vedere anche "Non usi Diane" e "Avvertenze e precauzioni". Non dimentichi i riferimenti ai familiari prossimi);
  • se percepisce un nodulo al seno;
  • se deve usare altri medicinali (vedere anche "Altri medicinali e Diane");
  • se è immobilizzata o si deve sottoporre a intervento chirurgico (consulti il medico almeno quattro settimane prima);
  • se ha emorragia vaginale intensa e inconsueta;
  • se ha dimenticato di prendere le compresse nella prima settimana di utilizzo e ha avuto rapporti sessuali nei sette giorni precedenti la dimenticanza;
  • se non ha mestruazioni per due cicli consecutivi o se sospetta una gravidanza, non inizi una nuova confezione senza l'autorizzazione del medico.

Bambine e adolescenti

Diane è indicato solo dopo il menarca (la comparsa del primo ciclo mestruale).

Donne anziane

Diane non è indicato dopo la menopausa (la cessazione del ciclo mestruale).

Donne con compromissione della funzionalità epatica (del fegato)

Non utilizzi Diane in caso di gravi malattie del fegato. Vedere anche paragrafo "Precauzioni per l'uso".

Donne con compromissione della funzionalità renale

Informi il medico se presenta problemi ai reni.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Diane?

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Alcuni medicinali possono impedire un'efficace azione di Diane. Tra questi vi sono:

Diane, come altre associazioni estro-progestiniche, può interferire sull'azione di altri medicinali come la ciclosporina (medicinale immunosoppressore) e la lamotrigina (medicinale antiepilettico).

Informi sempre il medico che prescrive Diane sui medicinali che sta già prendendo, ed informi anche tutti gli altri medici o dentisti che prescrivono altri medicinali sul fatto che sta usando Diane, in modo che possano stabilire se e per quanto tempo sia necessario usare dei metodi contraccettivi aggiuntivi.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di usare questo medicinale.

Non usi Diane durante la gravidanza accertata o presunta.

Diane non è consigliato durante l'allattamento al seno.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Diane contiene lattosio e saccarosio

Se il medico le ha diagnosticato un'intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di assumere questo medicinale.

Dosi e Modo d'usoCome usare Diane: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista.

Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista. Avendo una composizione simile a quella dei contraccettivi orali combinati, Diane inibisce l'ovulazione e pertanto previene il concepimento. Pertanto, non deve utilizzare altri contraccettivi ormonali in quanto ciò la esporrebbe a dosi eccessive di ormoni senza alcuna necessità ai fini di un efficace trattamento contraccettivo. Per la stessa ragione, se desidera una gravidanza non deve assumere Diane.

Diane va assunto regolarmente in quanto l'assunzione irregolare può comportare delle emorragie intermestruali e una perdita delle proprietà anticoncezionali.

Le compresse devono essere assunte con un po' di liquido, ogni giorno approssimativamente alla stessa ora, secondo l'ordine indicato sulla confezione.

  • Inizio della prima confezione

Inizi l'assunzione di Diane il primo giorno del ciclo mestruale con la compressa contrassegnata con il corrispondente giorno della settimana; per esempio una compressa contrassegnata venerdì se le mestruazioni cominciano il venerdì. Segua quindi i giorni nell'ordine, prendendo una compressa senza masticarla, ogni giorno alla stessa ora, preferibilmente la sera, fino ad esaurimento. La confezione contiene ventuno compresse.

Successivi cicli di trattamento

Ad esaurimento delle ventuno compresse, sospenda l'assunzione per sette giorni durante i quali dovrebbero iniziare le mestruazioni. Riprenda il trattamento l'ottavo giorno, anche se le mestruazioni continuassero. Inizierà in tal modo la nuova confezione lo stesso giorno settimanale della precedente.

Durata d'impiego

Il medico le dirà per quanto tempo deve assumere Diane.

La durata del trattamento dipende dalla gravità delle sue condizioni; di norma il trattamento deve essere proseguito per molti mesi.

Nel caso si ripresenti una recrudescenza dopo settimane o mesi dalla sospensione, consulti il medico che le farà riprendere il trattamento con Diane. In caso di ripresa del trattamento con Diane (successivamente ad un intervallo libero da pillola di 4 settimane o più), deve prendere in considerazione un aumento del rischio di tromboembolismo venoso (vedere anche "Avvertenze e precauzioni").

Situazioni particolari

  • Passaggio da un contraccettivo orale a Diane

Inizi l'assunzione di Diane il primo giorno della mestruazione che si presenta dopo l'ultima compressa del precedente contraccettivo orale e poi segua le istruzioni suddette.

  • Assunzione di Diane dopo il parto o dopo un aborto

Normalmente, dopo un parto o un aborto, Diane deve essere prescritto solo dopo il completamento del primo ciclo mestruale normale.

Se per motivi medici è richiesto un immediato ed affidabile effetto contraccettivo, il trattamento con Diane potrà essere iniziato entro il dodicesimo (ma non prima del settimo) giorno dopo il parto o non più tardi del quinto giorno dopo l'aborto.

Quando si somministrano associazioni estro-progestiniche orali nel periodo immediatamente successivo a un parto o un aborto, è necessario valutare l'aumento del rischio di malattia tromboembolica.

Se sta allattando al seno e desidera prendere Diane, parli prima al medico.

  • Assenza di emorragia da sospensione (mestruazioni)

Qualora, in casi eccezionali, non si verifichi l'emorragia da sospensione, prima di continuare l'assunzione di Diane bisognerà escludere l'eventualità di una gravidanza in atto, che renderebbe necessaria l'immediata interruzione del trattamento.

  • Provvedimenti in caso di emorragia irregolare

Si osservano a volte lievi emorragie (spotting) o emorragie intermestruali, in particolare durante i primi tre mesi di impiego, che cessano in genere spontaneamente. Continui l'assunzione di Diane anche in caso di emorragia irregolare. Se l'emorragia perdura o ricorra, sono consigliabili interventi medici per escludere cause organiche e l'eventuale necessità di un raschiamento.

Ciò vale anche nel caso di lievi emorragie che si ripresentino ad intervalli irregolari in parecchi cicli consecutivi o si verifichino per la prima volta dopo un prolungato uso di Diane.

  • In caso di vomito o diarrea

In caso di vomito o diarrea nelle 3 o 4 ore successive all'assunzione della compressa, i principi attivi potrebbero non essere assorbiti in misura adeguata. Continui l'assunzione giornaliera abituale, ma adotti misure contraccettive supplementari per il resto del ciclo per evitare l'instaurarsi di una gravidanza che renderebbe necessaria l'immediata interruzione del trattamento.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Diane

Se prende più medicinale di quanto deve

Non vi sono segnalazioni di effetti indesiderati gravi in caso di assunzione di più compresse contemporaneamente. In tale caso è possibile che si manifesti nausea, vomito o emorragia vaginale

In caso di ingestione/assunzione accidentale di una dose eccessiva di Diane, avverta immediatamente il medico o si rivolga al più vicino ospedale.

Se dimentica di prendere Diane

Qualora dimenticasse di prendere una compressa di Diane all'ora consueta, dovrà prenderla entro le successive dodici ore. Se trascorrono più di trentasei ore dall'assunzione dell'ultima compressa, la proprietà contraccettiva di Diane non è più garantita. Tralasci la compressa dimenticata e riprenda la normale assunzione giornaliera ma adotti ulteriori precauzioni contraccettive per il resto del ciclo, per evitare così l'instaurarsi di una gravidanza che renderebbe necessaria l'immediata interruzione del trattamento.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Diane?

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

In caso di comparsa di qualunque effetto indesiderato, soprattutto se grave e persistente, o di cambiamento delle proprie condizioni di salute che pensa possa essere causato da Diane, informi il medico.

Effetti indesiderati gravi

I seguenti effetti indesiderati gravi associati all'uso delle associazioni estro-progestiniche, e relativi sintomi, sono descritti nel paragrafo "Avvertenze e precauzioni": "Coaguli di sangue (Trombosi)" e "Tumori":

Per maggiori informazioni legga questi paragrafi e consulti immediatamente il medico.

Altri effetti indesiderati

Nelle donne che fanno uso di estro-progestinici orali, come Diane, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati in base alla loro frequenza:

Effetti indesiderati comuni (≥1/100): possono interessare più di 1 persona su 100

nausea, dolore addominale, variazioni del peso corporeo (peso aumentato) mal di testa cambiamenti dell'umore dolore del seno

Effetti indesiderati non comuni (≥1/1000 and <1/100): possono interessare più di 1 persona su 100 e meno di 1 persona su 1000

vomito, diarrea,

ritenzione dei liquidi

ipertrofia mammaria (ingrossamento della mammella che può dare tensione del seno)

reazioni cutanee, orticaria

emicrania (mal di testa da un lato solo)

diminuzione del desiderio sessuale

Effetti indesiderati rari (< 1/1000): possono interessare meno di 1 persona su 1000

intolleranza alle lenti a contatto reazioni di ipersensibilità (allergia)

variazioni del peso corporeo (peso diminuito)

aumento del desiderio sessuale

secrezioni vaginali

secrezioni del seno

eritema nodoso, eritema multiforme o polimorfo tromboembolia

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere il medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla confezione (blister, astuccio) dopo la parola "SCAD." La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese. Tale data si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

Non usi il medicinale se nota un cambiamento di colore o lo sgretolamento della compressa, o in presenza di qualunque altro segno visibile di deterioramento.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

  • Cosa contiene Diane
  • I principi attivi sono: ciproterone acetato e etinilestradiolo. Ogni compressa rivestita contiene 2,0 mg di ciproterone acetato e 0,035 mg di etinilestradiolo.
  • Gli altri componenti sono: lattosio, amido di mais, povidone 25.000, talco, magnesio stearato, saccarosio, povidone 700.000, macrogol 6.000, calcio carbonato, glicerolo 85%, estere etilenglicolico dell'acido montanico, titanio diossido, ossido di ferro giallo.

Descrizione dell'aspetto di Diane e contenuto della confezione

Blister con 21 compresse rivestite.


Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.

Ulteriori informazioni su Diane sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

DIANE 2 MG + 0,035 MG COMPRESSE RIVESTITE

▼ Questo medicinale è soggetto a monitoraggio addizionale. Questo permetterà un'identificazione rapida delle nuove informazioni di sicurezza. Agli operatori sanitari viene chiesto di riportare qualunque reazione avversa sospetta. Vedere il paragrafo 4.8 per la modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

21 compresse rivestite

Ogni compressa rivestita contiene: 2,0 mg di ciproterone acetato e 0,035 mg di etinilestradiolo. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'acne da moderata a grave correlata a sensibilità agli androgeni (con o senza seborrea) e/o irsutismo nelle donne in età fertile.

Per il trattamento dell'acne, Diane dev'essere utilizzato esclusivamente dopo che la terapia topica od il trattamento antibiotico sistemico siano falliti.

Poiché Diane è anche un contraccettivo ormonale, non dev'essere utilizzato in associazione ad altri contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.3).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Metodo di somministrazione

Uso orale

Posologia

Avendo una composizione simile a quella dei contraccettivi orali combinati Diane inibisce l'ovulazione e pertanto previene il concepimento. Le pazienti in trattamento con Diane, pertanto, non devono utilizzare altri contraccettivi ormonali in quanto ciò esporrebbe la paziente a dosi eccessive di ormoni senza alcuna necessità ai fini di un efficace trattamento contraccettivo.

Per la stessa ragione le donne che desiderano pianificare una gravidanza non dovrebbero assumere Diane.

Diane deve essere assunto regolarmente, per ottenere l'effetto terapeutico e la protezione contraccettiva desiderata. Il regime posologico di Diane è analoga a quello della maggior parte dei contraccettivi orali combinati. Ci si deve per tanto attenere alle stesse regole per la somministrazione. I contraccettivi orali, assunti correttamente, hanno un tasso d'insuccesso di circa l'1% per anno. L'assunzione irregolare di Diane può dare luogo ad emorragie intermestruali e può compromettere l'affidabilità terapeutica e contraccettiva.

Prima di iniziare l'assunzione di Diane, è opportuno eseguire una visita medica generale e ginecologica completa (compreso la mammella e lo striscio secondo Papanicolau) e valutare attentamente l'anamnesi familiare.

Se qualche membro della famiglia è stato affetto da malattie tromboemboliche (come trombosi venosa profonda, ictus, infarto miocardico) in giovane età, sarà necessario escludere eventuali disturbi della coagulazione.

Escludere uno stato di gravidanza.

Le compresse devono essere assunte con un po' di liquido, ogni giorno approssimativamente alla stessa ora, nell'ordine indicato sulla confezione.

Primo ciclo

L'assunzione delle compresse della prima confezione di Diane deve iniziare il primo giorno del ciclo mestruale, cioè il primo giorno di mestruazione.

Il trattamento proseguirà con l'assunzione di 1 compressa in ognuno dei successivi 21 giorni, seguiti da un intervallo senza trattamento di 7 giorni, nel corso del quale si verificherà un'emorragia da sospensione.

Cicli successivi

L'assunzione delle compresse della successiva confezione riprenderà dopo i sette giorni di intervallo, nello stesso giorno della settimana nel quale è stata iniziata la prima confezione.

Passaggio da un contraccettivo orale a Diane

La prima compressa di Diane deve essere assunta il primo giorno della emorragia che si verifica dopo l'assunzione dell'ultima compressa del precedente contraccettivo orale usato dalla paziente.

Assunzione irregolare

Qualora la paziente dimenticasse di prendere una compressa di Diane all'ora consueta dovrà prenderla entro le successive dodici ore. Se trascorrono più di trentasei ore dall'assunzione dell'ultima compressa, la protezione contraccettiva non è più garantita. Tralasciare la compressa dimenticata e riprendere la normale assunzione giornaliera, ma adottare ulteriori precauzioni contraccettive per il resto del ciclo, per evitare l'instaurarsi di una gravidanza che renderebbe necessaria l'immediata interruzione del trattamento.

Impiego post-partum e post-abortum

Normalmente, dopo un parto o un aborto, Diane deve essere prescritto solo dopo il completamento del primo ciclo mestruale normale.

Qualora motivi medici impongano anche un immediato ed affidabile effetto contraccettivo, il trattamento con Diane potrà essere iniziato entro il dodicesimo (ma non prima del settimo) giorno dopo il parto o non più tardi del quinto giorno dopo l'aborto.

Quando si somministrano contraccettivi orali nel periodo immediatamente successivo a un parto o un aborto, è necessario valutare l'aumento del rischio di malattia tromboembolica.

Assenza di emorragia da sospensione

Qualora, in casi eccezionali, non si verifichi l'emorragia da sospensione, prima di continuare l'assunzione di Diane bisognerà escludere l'eventualità di una gravidanza in atto, che renderebbe necessaria l'immediata interruzione del trattamento.

Provvedimenti in caso di emorragia irregolare

Si osservano a volte lievi emorragie (spotting) o emorragie intermestruali, in particolare durante i primi tre mesi di impiego, che cessano in genere spontaneamente. La donna può quindi continuare l'assunzione di Diane anche in caso di emorragia irregolare. Ove l'emorragia perduri o ricorra, sono consigliabili interventi diagnostici atti a escludere cause organiche e l'eventuale necessità di un raschiamento.

Ciò vale anche nel caso di lievi emorragie che si ripresentino ad intervalli irregolari in parecchi cicli consecutivi o si verifichino per la prima volta dopo un prolungato uso di Diane.

Disturbi gastrointestinali

In caso di gravi disturbi gastrointestinali, l'assorbimento può essere incompleto. Se si manifestano vomito o diarrea entro tre-quattro ore dall'assunzione della compressa, l'efficacia contraccettiva potrebbe diminuire, come se fosse stata saltata una compressa, per cui continuare la normale assunzione giornaliera, ma adottare ulteriori precauzioni contraccettive per il resto del ciclo, per evitare l'instaurarsi di una gravidanza che renderebbe necessaria l'immediata interruzione del trattamento (vedere anche paragrafo 4.4 "Riduzione o perdita dell'efficacia"). Se il disturbo gastrointestinale dovesse protrarsi, si dovranno prendere in considerazione altri metodi contraccettivi.

Durata d'impiego

La durata d'uso dipende dalla gravità del quadro clinico e dalla risposta al trattamento; di norma il trattamento deve essere proseguito per molti mesi.

L'acne e la seborrea solitamente rispondono in tempi più brevi rispetto all'irsutismo.

Nel caso si ripresenti una recrudescenza dei sintomi dopo settimane o mesi dalla sospensione è necessario riprendere il trattamento con Diane.

Il tempo necessario al sollievo dei sintomi è di almeno tre mesi. La necessità di proseguire il trattamento dev'essere valutata periodicamente dal medico.

In caso di ripresa del trattamento con Diane (successivamente ad un intervallo libero da pillola di 4 settimane o più), deve essere preso in considerazione un aumento del rischio di tromboembolismo venoso (TEV). Vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego.

Informazioni supplementari per categorie particolari di pazienti

Popolazione pediatrica

Diane è indicato solo dopo il menarca.

Popolazione geriatrica

Non pertinente. Diane non è indicato dopo la menopausa.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Diane è controindicato nelle pazienti con gravi malattie epatiche. Vedere anche paragrafo 4.3.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Diane non è stato studiato in modo specifico in pazienti con funzionalità renale compromessa.

04.3 Controindicazioni

I preparati estro-progestinici non devono essere usati in presenza di una delle condizioni sotto elencate.

• Gravidanza accertata o presunta.

Allattamento.

• Giovani donne nelle quali i cicli mestruali non sono ancora stabilizzati.

• Precedenti personali o familiari di patologia tromboembolica venosa idiopatica (TEV), quando l'anamnesi familiare si riferisce a TEV in fratelli o genitori in età relativamente giovane.

• Processi trombotici o embolici venosi in atto.

• Processi trombotici o embolici arteriosi in atto o pregressi.

• Un alto rischio di trombosi venosa ed arteriosa (vedere 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego").

• Disturbi cardiovascolari: ipertensione, patologia coronarica, valvulopatie, disturbi del ritmo che possono originare trombi.

Anemia drepanocitica.

• Anamnesi di emicrania con sintomatologia neurologica focale.

Diabete mellito complicato da micro o macroangiopatie.

• Patologia oftalmica di origine vascolare.

• Disturbi del metabolismo lipidico.

• Gravi disturbi della funzionalità epatica, finché gli indici di funzionalità epatica non siano tornati alla norma, ittero o intenso prurito gravidico nell'anamnesi, sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor.

Tumori epatici, in atto o pregressi (benigni o maligni).

• Malattie displasiche mammarie accertate con visita medica specialistica.

• Patologie maligne ormono-dipendenti, accertate o sospette, degli organi genitali o della mammella.

• Emorragia vaginale di natura non accertata.

Herpes gestationis nell'anamnesi.

• Peggioramento dell'otosclerosi in corso di gravidanza.

• Ipersensibilità nei confronti di uno qualunque dei componenti di Diane.

• Uso concomitante di un altro contraccettivo ormonale (vedere paragrafo 4.1)

• Presenza od anamnesi positiva di trombosi venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare)

• Presenza od anamnesi positiva di trombosi arteriosa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris ed attacco ischemico transitorio)

• Presenza od anamnesi positiva di accidente cerebrovascolare

• Presenza di gravi o molteplici fattori di rischio di trombosi venosa od arteriosa (vedere paragrafo 4.4), come:

diabete mellito con sintomi vascolari

ipertensione grave

• dislipoproteinemia grave

• Predisposizione ereditaria od acquisita alla trombosi venosa od arteriosa, come resistenza alla proteina C attivata (activated protein C, APC), deficit di antitrombina III, deficit di proteina C, deficit di proteina S, iperomocisteinemia ed anticorpi antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipina, anticoagulante tipo lupus)

Qualora durante l'impiego di Diane compaia per la prima volta una qualunque di queste condizioni l'assunzione deve essere immediatamente interrotta.

Diane non deve essere utilizzato nell'uomo.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Diane è composto dal progestinico ciproterone acetato e dall'estrogeno etinilestradiolo e viene somministrato per 21 giorni del ciclo mestruale. La sua composizione è simile a quella dei contraccettivi orali combinati L'esperienza clinica ed epidemiologica con combinazioni di estrogeni/progestinici come Diane è basata prevalentemente su contraccettivi orali combinati. Pertanto, le seguenti avvertenze, relative all'uso dei contraccettivi orali combinati valgono anche per Diane.

Durata d'impiego

Il tempo necessario al sollievo dei sintomi è di almeno tre mesi. La necessità di proseguire il trattamento dev'essere valutata periodicamente dal medico (vedere paragrafo 4.2).

Avvertenze:

Il fumo di sigarette aumenta il rischio di gravi effetti collaterali cardiovascolari associati all'utilizzo di contraccettivi orali combinati o di Diane. Tale rischio aumenta con l'età e con il numero di sigarette fumate (quindici o più sigarette al giorno), ed è più marcato nelle donne con più di 35 anni d'età. Le donne che utilizzano contraccettivi orali combinati o Diane devono essere fermamente avvertite di non fumare.

Esame medico

Prima di iniziare o di ricominciare la somministrazione di Diane si deve raccogliere una completa anamnesi clinica e si deve effettuare una visita medica, sulla base di quanto indicato alle voci "Controindicazioni" (sezione 4.3) e "Avvertenze" e deve essere ripetuta periodicamente. Una visita medica periodica è importante perché alcune controindicazioni (per esempio un attacco ischemico transitorio, ecc.) o fattori di rischio (per esempio un'anamnesi familiare di trombosi venosa o arteriosa) possono comparire per la prima volta durante l'impiego di Diane. La frequenza ed il tipo di queste visite devono essere adattati individualmente alla paziente, ma devono in genere rivolgere particolare attenzione alla pressione sanguigna, al seno, agli organi addominali e pelvici, compresa la citologia cervicale e gli esami di laboratorio rilevanti.

Le donne devono essere avvisate che le preparazioni come Diane non proteggono nei confronti dell'infezione da HIV (AIDS) né di altre malattie a trasmissione sessuale.

In presenza di una qualsiasi delle condizioni o dei fattori di rischio riportati di seguito, i benefici dell'uso di Diane devono essere valutati caso per caso in rapporto ai possibili rischi e discussi con la donna prima che questa decida d'iniziare ad assumere Diane. In caso di peggioramento, esacerbazione o prima comparsa di una qualsiasi delle condizioni o dei fattori di rischio citati, la donna deve contattare il medico. Il medico dovrà quindi decidere se l'uso di Diane debba essere interrotto.

Patologie circolatorie

• L'uso di Diane comporta un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) in confronto al mancato uso. L'aumento del rischio di TEV è massimo nel primo anno di utilizzo di Diane o in caso di ripresa del trattamento o passaggio da un altro trattamento dopo un intervallo di assunzione di almeno un mese. La tromboembolia venosa può essere fatale nell'1-2% dei casi.

• Gli studi epidemiologici hanno evidenziato che l'incidenza di TEV è da 1,5 a 2 volte maggiore nelle utilizzatrici di Diane in confronto alle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati contenenti levonorgestrel e può essere simile al rischio correlato ai contraccettivi orali combinati contenenti desogestrel/gestodene/drosperinone.

• È probabile che il gruppo di utilizzatrici di Diane comprenda pazienti che possono essere maggiormente a rischio d'incorrere in eventi cardiovascolari per cause ereditarie, come in caso di sindrome dell'ovaio policistico.

• Dagli studi epidemiologici emerge, inoltre, un'associazione tra l'uso dei contraccettivi ormonali ed un aumento del rischio di tromboembolia arteriosa (infarto miocardico, attacco ischemico transitorio).

• In casi estremamente rari, nelle utilizzatrici di contraccettivi ormonali è stata segnalata una trombosi a carico di altri vasi sanguigni, ad es. delle vene e delle arterie epatiche, mesenteriche, renali, cerebrali o retiniche.

• I sintomi della trombosi venosa od arteriosa o di un accidente cerebrovascolare possono comprendere: insolito dolore e/o gonfiore unilaterale all'arto inferiore; dolore improvviso ed intenso al torace, con o senza irradiazione al braccio sinistro; dispnea improvvisa; crisi improvvisa di tosse; qualsiasi cefalea inusuale, grave e prolungata; improvvisa perdita parziale o totale del visus; diplopia; disartria od afasia; vertigine; collasso con o senza crisi focale; improvvisa debolezza od intorpidimento molto marcato a carico di un lato o di una parte del corpo; disturbi motori; addome acuto.

• Il rischio di eventi tromboembolici venosi aumenta con:

- l'aumentare dell'età;

- l'abitudine al fumo (il rischio aumenta ulteriormente nelle forti fumatrici e con l'aumento dell'età, in particolare nelle donne sopra i 35 anni. Le donne di età superiore ai 35 anni devono essere esortate a non fumare se desiderano utilizzare Diane);

- un'anamnesi familiare positiva (cioè tromboembolia venosa pregressa in un fratello/sorella o genitore in età relativamente giovane). In caso di sospetta predisposizione ereditaria, la donna deve consultare uno specialista prima che si decida l'uso di un qualsiasi contraccettivo ormonale;

- immobilizzazione prolungata, interventi di chirurgia maggiore, qualsiasi intervento chirurgico agli arti inferiori o trauma maggiore. In tali situazioni è opportuno sospenderne l'uso (in caso di interventi di chirurgia elettiva, almeno quattro settimane in anticipo) e non riprenderlo prima che siano trascorse due settimane dopo la completa mobilizzazione. Un trattamento antitrombotico dev'essere preso in considerazione se l'uso di Diane non è sia stato interrotto.

- obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2);

• Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un accidente cerebrovascolare aumenta con:

- l'aumentare dell'età;

- l'abitudine al fumo (il rischio aumenta ulteriormente nelle forti fumatrici e con l'aumento dell'età, in particolare nelle donne sopra i 35 anni. Le donne di età superiore ai 35 anni devono essere esortate a non fumare se desiderano utilizzare Diane);

- dislipoproteinemia;

- obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2);

- ipertensione;

- emicrania;

- valvulopatia cardiaca;

- fibrillazione atriale;

- anamnesi familiare positiva (trombosi arteriosa pregressa in un fratello/sorella o genitore in età relativamente giovane). In caso di sospetta predisposizione ereditaria, la donna deve consultare uno specialista prima che si decida l'uso di un qualsiasi contraccettivo ormonale.

• Le altre condizioni mediche che sono state associate ad eventi avversi circolatori comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremico-emolitica, malattie intestinali infiammatorie croniche (ad es. morbo di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.

• L'aumento del rischio di tromboembolia nel puerperio deve essere tenuto in considerazione (per informazioni su "Gravidanza e allattamento" vedere paragrafo 4.6).

• Un aumento della frequenza o gravità dell'emicrania (che può essere prodromica ad un evento cerebrovascolare) durante l'uso di Diane può essere motivo di interruzione immediata del suo uso.

Le utilizzatrici di Diane devono essere specificamente istruite a contattare il medico in caso di possibili sintomi di trombosi. In caso di trombosi sospetta o confermata, l'uso di Diane dev'essere interrotto. Dev'essere iniziata una contraccezione adeguata a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarine).

Gli eventi di tromboembolismo arterioso possono essere pericolosi per la vita o possono avere esito fatale.

Nelle donne che possiedono una combinazione di fattori di rischio o che mostrano una gravità maggiore per un singolo fattore di rischio bisogna considerare il potenziale per un aumento sinergico di rischio di trombosi.

Questo incremento del rischio può essere maggiore rispetto al semplice rischio cumulativo dei fattori.

Diane non deve essere prescritto nel caso in cui la valutazione del rapporto rischio/ beneficio risulti negativa (vedere "Controindicazioni).

Tumori

Carcinoma degli organi riproduttivi e della mammella

In alcuni studi epidemiologici è stato riportato un aumentato rischio di cancro della cervice in donne che utilizzano associazioni estro-progestiniche orali per periodi prolungati; tuttavia continua a non esservi consenso su quanto questo risultato sia attribuibile ad effetti confondenti, dovuti a comportamenti sessuali e ad altri fattori, quali il papilloma virus umano (HPV).

Una meta-analisi su 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che stanno utilizzando associazioni estro-progestiniche orali hanno un rischio relativo lievemente aumentato (RR=1,24) di avere una diagnosi di cancro della mammella. L'eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all'interruzione del trattamento. Poiché nelle donne al di sotto dei 40 anni il cancro mammario è un evento raro, il maggior numero delle diagnosi di cancro mammario nelle donne che assumono o hanno assunto di recente un'associazione estro-progestinica orale è basso rispetto al rischio di cancro mammario che si corre durante l'intera vita di una donna. Questi studi non forniscono alcuna prova di un rapporto causale. L'incremento di rischio che si è osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di cancro mammario nelle donne che assumono associazioni estro-progestiniche orali, agli effetti biologici degli stessi o ad una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro mammario, diagnosticato nelle utilizzatrici di associazioni estro-progestiniche orali, tende ad essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non hanno mai usato un'associazione estro-progestinica orale.

Neoplasia epatica

Nelle donne che assumono associazioni estro-progestiniche orali sono stati riportati, raramente, tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato un'emorragia intraddominale che ha messo la paziente in pericolo di vita. Se una donna che assume un'associazione estro-progestinica orale dovesse presentare forte dolore nella parte superiore dell'addome, epatomegalia o segni indicativi di emorragia intraddominale, la diagnosi differenziale deve tenere conto della possibilità che si tratti di un tumore epatico.

Le neoplasie possono essere pericolose per la vita o possono avere esito fatale.

Altre condizioni

Funzionalità epatica

Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l'interruzione del trattamento con Diane finché i markers della funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico già manifestatosi in gravidanza o durante precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l'interruzione di Diane.

Malattie della cistifellea

Studi precedenti avevano riportato un aumentato rischio relativo di interventi alla colecisti in donne che utilizzano associazioni estro-progestiniche orali ed estrogeni. Studi più recenti hanno comunque mostrato che il rischio relativo di sviluppare malattia alla colecisti nelle donne che utilizzano associazioni estro-progestiniche orali, può essere minimo.

Lesioni oculari

Durante l'utilizzo di associazioni estro-progestiniche orali sono stati riportati casi di trombosi alla retina. Se si verifica una non spiegabile parziale o completa perdita della vista, l'insorgenza di proptosi o diplopia, papilledema o lesioni vascolari della retina, l'uso di Diane deve essere interrotto e deve essere valutata immediatamente la causa.

Cefalea

La comparsa o l'esacerbazione di emicrania o lo sviluppo di cefalea con una nuova caratteristica che è ricorrente, persistente e di grave entità, costituiscono situazioni che richiedono l'interruzione di Diane e la valutazione della causa.

Effetti sul metabolismo dei lipidi e dei carboidrati

Benché le associazioni estro-progestiniche orali possono influenzare la resistenza periferica all'insulina e la tolleranza al glucosio, non vi è prova della necessità di un aggiustamento del regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano associazioni estro-progestiniche. Tuttavia durante l'assunzione di Diane le pazienti diabetiche devono essere attentamente seguite.

Donne con ipertrigliceridemia o storia familiare di questa condizione possono presentare un aumentato rischio di pancreatite qualora assumano associazioni estro-progestiniche orali.

Livello dei folati

I livelli sierici dei folati possono essere diminuiti dalla terapia con associazioni estro-progestiniche orali. Questa potrebbe avere un'importanza clinica se la donna inizierà una gravidanza poco tempo dopo l'interruzione di Diane.

Ritenzione dei liquidi

Le associazioni estro-progestiniche orali devono essere prescritte con cautela alle donne le cui condizioni mediche potrebbero essere aggravate dalla ritenzione dei liquidi.

Elevata pressione sanguigna

L'uso delle associazioni estro-progestiniche orali è controindicato in donne con storia di ipertensione o con malattie correlate all'ipertensione o malattie renali (vedere sezione 4.3). Se donne ipertese scelgono di utilizzare Diane, devono essere tenute sotto stretto controllo e, nel caso si verificasse un significativo aumento della pressione sanguigna, l'assunzione di Diane deve essere interrotta.

Benché in molte donne che assumono associazioni estro-progestiniche orali sia stato riscontrato un lieve innalzamento della pressione sanguigna, un aumento clinicamente rilevante è evento raro. Non è stata stabilita una relazione tra impiego di associazioni estro-progestiniche orali ed ipertensione. Tuttavia, se durante l'uso di un'associazione estro-progestinica orale si verifica ipertensione clinicamente significativa, per prudenza il medico deve far sospendere l'assunzione del prodotto e trattare l'ipertensione. Se appropriato l'impiego dell'associazione estro-progestinica orale può essere ripreso qualora, a seguito di terapia antiipertensiva, siano stati ottenuti valori normali di pressione sanguigna.

Patologia dell'intestino

In concomitanza all'impiego di associazioni estro-progestiniche orali sono stati riportati morbo di Crohn e colite ulcerosa.

Disturbi della sfera emotiva

Le donne che, durante l'assunzione di associazioni estro-progestiniche orali, diventano significativamente depresse devono interrompere il trattamento per determinare se tale sintomo è farmaco-correlato. Donne con storia di depressione devono essere tenute sotto controllo e il trattamento deve essere sospeso se si presenta una depressione di grado grave.

Sanguinamenti irregolari

Durante l'assunzione di qualunque associazione estro-progestinica orale possono verificarsi sanguinamenti vaginali irregolari (spotting o emorragia da rottura), soprattutto nei primi mesi di trattamento. Pertanto, la valutazione di un qualunque sanguinamento vaginale irregolare ha significato solo dopo una fase di assestamento di circa tre cicli di trattamento.

Se le emorragie irregolari persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente regolari, si deve prendere in considerazione un'eziologia non ormonale e, per escludere malignità o una gravidanza, devono essere attuate misure diagnostiche adeguate, che possono comprendere un raschiamento.

In alcune donne può non presentarsi emorragia da sospensione durante l'intervallo libero da trattamento. Se Diane è stato assunto secondo quanto descritto alla sezione 4.2 è improbabile che si sia instaurata una gravidanza. Tuttavia, se prima della mancata emorragia da sospensione Diane non è stato assunto correttamente o se le emorragie da sospensione non verificatesi sono due, prima di continuare ad assumere Diane si deve escludere una gravidanza.

Durante l'assunzione di associazioni estro-progestiniche orali può comparire occasionalmente cloasma, soprattutto nelle donne con storia di cloasma gravidico; le pazienti con tendenza al cloasma devono evitare l'esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette.

Sia durante la gravidanza che durante l'assunzione di associazioni estro-progestiniche orali è stata riportata comparsa o aggravamento delle condizioni di seguito elencate, tuttavia non vi è prova conclusiva per quanto attiene la correlazione tra dette condizioni e associazioni estro-progestiniche orali: ittero e/o prurito da colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremico-emolitica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell'udito da otosclerosi.

Angioedema

In donne affette da angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi di angioedema.

Riduzione o perdita dell'efficacia

L'efficacia delle associazioni estro-progestiniche orali può diminuire in caso si dimentichi di assumere compresse (sezione 4.2) o in caso di vomito e/o diarrea (sezione 4.2), oppure in caso di assunzione contemporanea di altri medicinali (sezione 4.5).

Preparazioni a base di Hypericum perforatum non dovrebbero essere assunte in contemporanea con medicinali contenenti contraccettivi orali, digossina, teofillina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina a causa del rischio di un decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell'efficacia terapeutica delle associazioni estro-progestiniche orali, digossina, teofillina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina (vedi sezione 4.5 "Interazioni").

Motivi che richiedono l'immediata sospensione del trattamento con Diane:

1. insorgenza per la prima volta, o esacerbazione, di emicranie o aumento della frequenza di cefalee di intensità insolita;

2. improvvisi disturbi della vista o dell'udito o altri disturbi della percezione;

3. primi sintomi di tromboflebite o sintomi tromboembolici (ad es. dolori insoliti o edema agli arti inferiori, dolore puntorio durante la respirazione o tosse di natura non accertata). Sensazione di dolore e costrizione al petto;

4. sei settimane prima di un intervento chirurgico rilevante (ad es. addominale, ortopedico) inclusi interventi chirurgici agli arti inferiori e terapia sclerosante delle varici, e per tutta la durata di uno stato di immobilizzazione, come in caso di incidenti o interventi chirurgici. Il trattamento con Diane potrà essere ripreso due settimane dopo la piena ripresa deambulatoria. In caso di interventi d'emergenza, sarà indicata una profilassi antitrombotica come ad es. eparina sottocutanea;

5. insorgenza di ittero, epatite, prurito generalizzato;

6. aumento delle crisi epilettiche;

7. sensibile aumento della pressione arteriosa;

8. insorgenza di depressione grave;

9. dolore intenso nella regione addominale superiore o ingrossamento del fegato;

10. peggioramento delle condizioni che notoriamente peggiorano durante l'uso dei contraccettivi orali o durante la gravidanza;

11. la gravidanza è ragione per l'immediata sospensione del trattamento, poiché alcuni studi suggeriscono che i contraccettivi orali assunti nelle fasi iniziali della gravidanza potrebbero aumentare leggermente il rischio di malformazioni fetali. Altre sperimentazioni non hanno evidenziato tale rischio. Tale possibilità tuttavia non può essere esclusa, anche se il rischio è sicuramente molto basso.

Il medicinale contiene lattosio non è quindi adatto per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.

Il medicinale contiene saccarosio non è quindi adatto per i soggetti con deficit di sucrasi-isomaltasi, intolleranza al fruttosio o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

L'interazione può avvenire con medicinali che inducono gli enzimi microsomiali la quale può portare ad un aumento della clearance degli ormoni sessuali e che può portare ad emorragia da rottura o ridurre l'efficacia del contraccettivo orale.

Le donne sottoposte a trattamenti con uno o più farmaci appartenenti ad una qualunque delle summenzionate classi devono temporaneamente adottare un metodo contraccettivo di barriera per tutta la durata di assunzione contemporanea del farmaco e nei 28 giorni successivi alla sospensione della terapia.

Se la somministrazione del farmaco concomitante prosegue anche dopo la fine di una confezione di Diane, la successiva confezione del contraccettivo dovrà essere iniziata senza osservare il consueto intervallo libero da pillola.

Le seguenti interazioni sono state riferite in letteratura.

Sostanze che aumentano la clearance di Diane (diminuzione dell'efficacia di Diane a causa dell'induzione enzimatica) per es.:

Fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina e probabilmente anche oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e prodotti contenenti l'erba di San Giovanni).

Sostanze con effetto variabile sulla clearance di Diane, per esempio:

Quando vengono somministrati con Diane molti HIV/HCV inibitori delle proteasi ed i non nucleosidi inibitori della trascrittasi inversa possono far aumentare o far diminuire la concentrazione plasmatica di estrogeni e progestinici. I cambiamenti possono essere clinicamente rilevanti in alcuni casi.

Preparazioni a base di Hypericum perforatum non dovrebbero essere somministrate contemporaneamente a contraccettivi orali, in quanto si potrebbe avere una perdita dell'efficacia anticoncezionale. Sono state riportate gravidanze indesiderate e ripresa del ciclo mestruale. Ciò a seguito dell'induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte delle preparazioni a base di Hypericum perforatum. L'effetto di induzione può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum.

Le associazioni estro-progestiniche come Diane possono interferire con il metabolismo di altri farmaci. Pertanto le loro concentrazioni plasmatiche o tissutali possono esserne influenzate, nel senso di un aumento (ad es. la ciclosporina) o di una diminuzione (ad es. la lamotrigina).

Consultare le istruzioni del farmaco concomitante.

Esami di laboratorio

L'uso di Diane può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio tra i quali parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, livelli plasmatici delle proteine di trasporto, per esempio della globulina legante i corticosteroidi e delle frazioni lipido/lipoproteiche, parametri del metabolismo glucidico, della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni rientrano, in genere, nel range dei valori normali di laboratorio.

Il personale di laboratorio dovrà essere informato dell'uso di Diane quando vengono richiesti dei test di laboratorio.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

L'assunzione di Diane è controindicata in gravidanza.

In caso di gravidanza durante l'assunzione di Diane, interrompere immediatamente l'assunzione del preparato.

Gravidanza

L'uso di Diane è controindicato durante l'allattamento. Il ciproterone acetato si trasferisce nel latte materno. Circa lo 0,2% della dose materna viene assorbito dal neonato attraverso il latte, corrispondendo ad una dose di circa 1 mcg/kg. Durante l'allattamento lo 0,02% della dose giornaliera materna di etinilestradiolo può essere trasferita con il latte al neonato.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari nelle utilizzatrici di Diane.

04.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati che sono stati riportati nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati, ma per i quali l'associazione non è stata né confermata né confutata sono:


Classificazione Sistemica Organica Comune (≥1/100) Non comune (≥1/1000 and <1/100) Raro (< 1/1000)
Patologie dell'occhio Intolleranza alle lenti a contatto
Patologie gastrointestinali Nausea Dolore addominale Vomito Diarrea
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità
Esami diagnostici Peso aumentato Peso diminuito
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ritenzione di liquidi
Patologie del sistema nervoso Cefalea Emicrania
Disturbi psichiatrici Umore depresso Umore alterato Libido diminuita Libido aumentata
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Dolore mammario, dolorabilità mammaria Ipertrofia del seno Secrezione vaginale Secrezione mammaria
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Orticaria Eritema nodoso Eritema multiforme o polimorfo
Patologie vascolari Tromboembolia

Per tutte le donne che assumono Diane esiste un aumentato rischio di tromboembolia (vedere paragrafo 4.4).

Nelle donne che assumono Diane sono stati segnalati i seguenti eventi gravi discussi nel paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego:

• patologie tromboemboliche venose

• patologie tromboemboliche arteriose

I seguenti effetti indesiderati gravi sono stati riportati nelle donne che utilizzano contraccettivi orali combinati e sono discussi nel paragrafo 4.4:

• accidenti tromboembolici arteriosi

• accidenti tromboembolici venosi

• accidenti cerebrovascolari

• ipertensione

• ipertrigliceridemia

• alterazioni nella tolleranza al glucosio o effetti sulla resistenza periferica all'insulina

• tumori epatici (benigni e maligni)

• alterazioni della funzionalità epatica

• cloasma

• nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell'angioedema

• comparsa o aggravamento di condizioni per le quali non vi è prova conclusiva di un'associazione con l'uso dei contraccettivi orali combinati: ittero e/o prurito da colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell'udito da otosclerosi, morbo di Crohn, colite ulcerosa, cancro della cervice.

La frequenza di diagnosi di cancro mammario è molto lievemente aumentata nelle utilizzatrici di contraccettivi orali. Poiché nelle donne al di sotto dei 40 anni il cancro mammario è un evento raro, il numero di casi in più è basso rispetto al rischio di cancro mammario che si corre durante l'intera vita di una donna. Non è noto se vi sia un rapporto causale con i contraccettivi orali combinati. Per maggiori informazioni, vedere paragrafi 4.3 e 4.4.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati effetti negativi gravi dovuti a sovradosaggio.

In questa circostanza possono comunque presentarsi sintomi quali nausea, vomito e, nelle ragazze giovani, lievi perdite di sangue a livello vaginale.

Non vi sono antidoti ed un eventuale trattamento deve essere sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiandrogeni ed estrogeni, Codice ATC: G03HB01.

Il ciproterone acetato contenuto nel Diane inibisce l'azione degli androgeni che sono prodotti anche dall'organismo femminile. È quindi possibile trattare patologie la cui eziologia derivi sia da una incrementata produzione di androgeni che da una particolare sensibilità a questi ormoni.

Durante l'assunzione di Diane si osserva una riduzione dell'incrementata funzionalità delle ghiandole sebacee che giocano un ruolo importante nell'eziologia dell'acne e della seborrea. Ciò porta - di norma dopo 3-4 mesi di terapia - ad una riduzione delle manifestazioni acneiche. L'eccessiva presenza di grasso sui capelli e sulla cute di norma scompare più rapidamente. Il trattamento con Diane è indicato nelle donne in età riproduttiva che manifestano lievi forme di irsutismo ed in particolare lievi incrementi della peluria del volto; comunque tali risultati per essere evidenti richiedono molti mesi di assunzione.

Il ciproterone acetato, oltre alla descritta attività antiandrogena, manifesta una spiccata attività progestinica. La somministrazione del solo ciproterone acetato porterebbe quindi ad irregolarità del ciclo che sono evitate dalla sua associazione con l'etinilestradiolo nel Diane. Ciò si realizza con l'assunzione ciclica in base alle istruzioni. L'azione contraccettiva del Diane si basa sulle interazioni di meccanismi centrali e periferici, i più importanti dei quali sono l'inibizione dell'ovulazione e le modifiche del muco cervicale.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Ciproterone acetato

A seguito di somministrazione orale il ciproterone è completamente assorbito.

L'assunzione di Diane porta ad un livello sierico massimo di 15 ng di ciproterone acetato/ml dopo 1,6 ore. Quindi i livelli sierici si riducono in due fasi caratterizzate da un'emivita di 0,8 ore e 2,3 giorni. La clearance totale del ciproterone acetato dal siero è stata valutata in 3,6 ml/min/kg. Il ciproterone acetato è metabolizzato attraverso diverse vie metaboliche inclusa l'idrossilazione e la coniugazione. Il principale metabolita nel plasma umano è il 15 beta-idrossi derivato.

Una quota è escreta immodificata con la bile. La maggior parte della dose è escreta come metaboliti urinari e biliari con un rapporto di 3:7. L'escrezione biliare e renale ha luogo con un'emivita di 1,9 giorni. I metaboliti sono eliminati dal plasma con velocità simile (emivita 1,7 giorni). Il ciproterone acetato è quasi completamente legato alle albumine plasmatiche. Circa il 3,5-4,0% dei livelli totali di farmaco sono in forma libera. Poiché il legame con le proteine non è specifico, le modificazioni dei livelli di SHBG non modificano la farmacocinetica del ciproterone acetato.

Conseguentemente alla lunga emivita della fase di disposizione terminale dal plasma (siero) ed all'assunzione giornaliera, il ciproterone acetato si accumula durante un ciclo di terapia. I valori medi dei livelli sierici massimi di farmaco incrementano da 15 ng/ml (giorno 1) a 21 ng/ml e 24 ng/ml alla fine rispettivamente del ciclo di terapia 1 e 3.

L'area sottostante il grafico concentrazione / tempo incrementa di 2,2 volte (alla fine del primo ciclo) e 2,4 volte (alla fine del terzo ciclo). Condizioni di equilibrio sono state raggiunte dopo circa 10 giorni. Durante trattamenti di lunga durata il ciproterone acetato si accumula nel corso dei cicli di trattamento con un fattore di 2. La biodisponibilità assoluta del ciproterone acetato è quasi totale (88% della dose).

La biodisponibilità relativa del ciproterone acetato dal Diane è stata del 109% quando confrontata con una sospensione acquosa microcristallina.

Il fumo non influisce sulla farmacocinetica del ciproterone acetato o dell'etinilestradiolo.

Etinilestradiolo

L'etinilestradiolo somministrato per os viene rapidamente e completamente assorbito. A seguito dell'ingestione di Diane massimi livelli sierici del farmaco sono stati di circa 80 pg/ml dopo 1,7 ore. Successivamente i livelli sierici di etinilestradiolo decrementano secondo due fasi caratterizzate da un'emivita rispettivamente di 1-2 ore e circa 20 ore.

A causa dei limiti delle procedure analitiche questi indici possono essere calcolati solamente somministrando dosi più elevate. Per l'etinilestradiolo è stato determinato un volume apparente di distribuzione di circa 5 l/kg ed un tasso di clearance metabolica del plasma di circa 5 ml/min/kg. L'etinilestradiolo si lega in modo elevato ma non specifico con l'albumina sierica. Circa 2% del farmaco in circolo è presente in forma libera. Durante i processi di assorbimento e di primo passaggio epatico l'etinilestradiolo viene metabolizzato con una conseguente variabile ridotta biodisponibilità dopo somministrazione orale.

Il farmaco non è escreto in forma immodificata. I metaboliti dell'etinilestradiolo sono escreti a livello urinario e biliare con un rapporto di 4:6, con un'emivita di circa un giorno.

In base all'emivita della fase di distribuzione terminale dal siero e all'assunzione giornaliera, i livelli sierici di equilibrio vengono raggiunti dopo 3-4 giorni e sono superiori di circa il 30-40% se confrontati con quelli derivanti da una dose singola.

La biodisponibilità relativa (riferita ad una sospensione acquosa microcristallina) dell'etinilestradiolo dal Diane è quasi totale.

La disponibilità sistemica dell'etinilestradiolo può essere influenzata in entrambe le direzioni da altri farmaci. Comunque non sussiste interazione con elevate dosi di vitamina C. Durante l'uso continuato l'etinilestradiolo induce la sintesi epatica delle SHBG e CBG. Il grado dell'induzione delle SHBG dipende dalla struttura chimica e dalla dose dei progestinici associati.

Durante l'assunzione di Diane le concentrazioni sieriche di SHBG incrementano da circa 100 nmol/l a 300 nmol/l e le concentrazioni sieriche di CBG incrementano da circa 50 mcg/ml a 95 mcg/ml.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità animale per la valutazione del rischio nell'uomo sono stati eseguiti sia su ciascun componente del preparato, sia sulla loro associazione.

Non sono stati condotti studi sperimentali nell'animale su un possibile effetto sensibilizzante dell'etinilestradiolo e del ciproterone acetato.

Etinilestradiolo

Il profilo tossicologico dell'etinilestradiolo è ben conosciuto. Non ci sono dati preclinici rilevanti per il prescrittore, che possano fornire informazioni di sicurezza che non siano già riportate in altri paragrafi di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Ciproterone acetato

Tossicità sistemica

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute.

Embriotossicità/teratogenesi

Studi di embriotossicità o di teratogenesi condotti utilizzando l'associazione dei due principi attivi non ha dimostrato alcuna azione generale teratogenica conseguente al trattamento durante l'organogenesi prima dello sviluppo degli organi genitali esterni.

La somministrazione di ciproterone acetato durante la fase ormonosensibile di differenziazione degli organi genitali (dopo circa il 45° giorno di gravidanza) può indurre segni di femminilizzazione nei feti maschi a seguito di elevate dosi. L'osservazione di maschi neonati che sono stati esposti in utero al ciproterone acetato non ha mostrato alcun segno di femminilizzazione. Comunque la gravidanza è una controindicazione all'uso del Diane.

Sebbene gli studi in vitro ed in vivo indichino effetti genotossici del ciproterone acetato sugli epatociti di ratto, studi su effetti mutageni non hanno evidenziato alcun potenziale mutageno. Alla luce dello stato attuale delle conoscenze, questo dato non suggerisce alcun rilevante potenziale mutageno nell'uomo.

Genotossictà e cancerogenesi

Gli studi di genotossicità di riconosciuta validità condotti sul ciproterone acetato hanno dato risultati negativi. Ulteriori test su epatociti di ratto e scimmia, ed anche su epatociti umani isolati a fresco, hanno comunque mostrato che il ciproterone acetato è in grado di formare addotti con il DNA e di incrementare l'attività di riparazione del DNA, mentre il livello di addotti di DNA in cellule epatiche del cane è risultato estremamente basso.

Tale formazione di addotti di DNA si verifica in seguito ad una esposizione che può essere raggiunta anche alle posologie attualmente raccomandate. Le conseguenze in vivo del trattamento con ciproterone acetato sono state un'aumentata incidenza di lesioni epatiche focali, eventualmente pre-neoplastiche, in cui gli enzimi cellulari dei ratti femmina risultavano alterati, e un incremento della frequenza di mutazione in ratti transgenici recanti un gene batterico come target per le mutazioni.

La rilevanza clinica di tali osservazioni è incerta. L'esperienza clinica ad oggi non supporta un'aumentata incidenza di tumori epatici nell'uomo. Studi sulla cancerogenicità del ciproterone acetato su roditori non hanno evidenziato alcuna potenzialità cancerogena specifica. Al tempo stesso bisogna rammentare che gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita di alcuni tessuti e tumori ormonodipendenti. Globalmente i dati disponibili non evidenziano alcuna obiezione all'impiego del Diane nell'uomo se usato in accordo con le disposizioni per le indicazioni previste ed alla dose raccomandata.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Lattosio, amido di mais, povidone 25.000, talco, magnesio stearato, saccarosio, povidone 700.000, macrogol 6.000, calcio carbonato, glicerolo 85%, estere etilenglicolico dell'acido montanico, titanio diossido, ossido di ferro giallo.

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Cinque anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Nessuna.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Blister termoformato, costituito da una pellicola di polivinilcloruro e un foglio di alluminio sigillati per termosaldatura.

Confezione calendario contenente 21 compresse rivestite.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bayer S.p.A. - Viale Certosa, 130 - 20156 Milano (MI)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

A.I.C. n. 023777030

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

27.07.1987/01 giugno 2010

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

11/2014

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ



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Ultima modifica dell'articolo: 24/02/2016