Depamag - Foglio Illustrativo

Principi attivi: Acido valproico (magnesio valproato )

Depamag 200 mg compresse gastroresistenti
Depamag 500 mg compresse gastroresistenti
Depamag 100 mg/ml soluzione orale

I foglietti illustrativi di Depamag sono disponibili per le confezioni:

IndicazioniPerché si usa Depamag? A cosa serve?

Depamag contiene il principio attivo magnesio valproato, una sostanza con attività antiepilettica.

Depamag è indicato per il trattamento di diverse forme di epilessia:

  • piccolo male tipo assenza, normalmente usato da solo
  • grande male, usato frequentemente in associazione con altri medicinali chiamati barbiturici
  • epilessia mista essenziale grande male/piccolo male, usato da solo, in associazione con i barbiturici o, nei casi particolarmente resistenti alla terapia, insieme ad altri medicinali con cui il paziente era già stato trattato in precedenza
  • differenti forme di epilessia focalizzata, che reagiscono male ai medicinali antiepilettici classici.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Depamag?

Non usi Depamag

  • se è allergico al magnesio valproato, sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6)
  • se ha un'infiammazione del fegato (epatite) in forma acuta o cronica
  • se lei o qualcuno della sua famiglia ha o ha avuto gravi malattie del fegato, in particolare causate dall'uso di medicinali
  • se ha una malattia del sangue detta porfiria
  • se ha un'emorragia in corso
  • se sta allattando (vedere paragrafo "Gravidanza, allattamento e fertilità")
  • nei neonati e nei bambini al di sotto dei tre anni di età
  • se presenta un problema genetico responsabile di un disturbo mitocondriale (ad esempio, sindrome di Alpers-Huttenlocher)

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Depamag?

Si rivolga al medico prima di prendere Depamag:

  • se ha un'insufficienza dei reni, perché è necessario ridurre la dose di Depamag
  • se ha una mallattia autoimmune detta lupus eritematosus sistemico
  • se è al corrente dell'esistenza di un problema genetico responsabile di un disturbo mitocondriale nella sua famiglia.

Con il trattamento con Depamag sono stati eccezionalmente riportati casi gravi di problemi al fegato che talvolta si sono rivelati fatali. I neonati e i bambini sotto i tre anni sono maggiormente a rischio di avere problemi al fegato (vedere paragrafo "Bambini e adolescenti").

Il rischio di sviluppare problemi al fegato è maggiore nei primi 6 mesi di terapia, pertanto il medico le farà fare dei controlli regolari della funzionalità del fegato e in base ai risultati delle analisi valuterà se ridurre la dose di Depamag o interrompere la terapia.

Informi immediatamente il medico se lei o il bambino manifesta:

Il medico le potrà prescrivere i seguenti esami del sangue:

  • controlli della funzione del fegato. Il medico le farà fare questi esami prima dell'inizio del trattamento con Depamag e periodicamente durante i primi sei mesi di trattamento perché in questo periodo è maggiore il rischio di avere problemi al fegato. In base ai risultati delle analisi il medico valuterà se ridurre la dose di Depamag o interrompere la terapia;
  • Emocromo e controllo della coagulazione. Il medico le farà fare le analisi del sangue prima dell'inizio del trattamento, prima di un intervento chirurgico e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei;
  • controllo dei livelli di ammoniaca (iperammoniemia). Il medico le farà fare questo esame all'inizio del trattamento solo in casi particolari;
  • controllo dei livelli di magnesio. Il medico le farà fare questo esame periodicamente durante il trattamento.
  • controllo dei livelli di acido valproico. Il medico le farà fare questo esame durante il trattamento se ha un'insufficienza dei reni e deciderà se diminuire la dose di Depamag.

Bambini e adolescenti

Il medico non prescriverà Depamag a bambini e adolescenti tranne nei casi in cui i trattamenti alternativi non siano efficaci o tollerati.

Nel caso il trattamento con Depamag fosse necessario, il medico valuterà regolarmente i rischi e i benefici del trattamento.

Depamag è controindicato nei neonati e nei bambini al di sotto dei tre anni di età (vedere paragrafo "Non prenda Depamag").

Con il trattamento con Depamag è stato eccezionalmente riportato grave danno al fegato che talvolta si è rivelato fatale. I neonati e i bambini sotto i tre anni, in particolare in caso di trattamento con più medicinali contro le convulsioni, sono maggiormente a rischio di avere danni al fegato. Dopo il compimento dei tre anni il rischio di danni al fegato si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l'età. Vedere paragrafo "Avvertenze e precauzioni".

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Depamag?

Informi il medico se sta usando, ha recentemente usato o potrebbe usare qualsiasi altro medicinale.

Informi il medico se sta usando uno o più dei medicinali elencati di seguito:

Nel caso dovesse prendere i medicinali elencati sopra con Depamag il medico la terrà sotto controllo e valuterà se modificare la dose di Depamag o dell'altro medicinale.

L'uso concomitante di Depamag e salicilati (ad es. aspirina) deve essere evitato in particolare nei bambini al di sotto dei tre anni per il rischio di problemi al fegato.

Depamag con alcol

La somministrazione contemporanea di Depamag e alcol può causare debolezza muscolare e sonnolenza (vedere paragrafo "Guida di veicoli e utilizzo di macchinari").

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza, allattamento e fertilità

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Donne in età fertile

Depamag non deve essere usato da donne in età fertile tranne nei casi in cui i trattamenti alternativi non siano efficaci o tollerati.

Durante il trattamento con Depamag deve usare una forma di contraccezione efficace per evitare di rimanere incinta.

Se pensa di essere incinta o sta pianificando una gravidanza si rivolga al medico per discutere con lui della terapia con Depamag e della possibilità di passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento. Il medico le spiegherà inoltre la natura e la gravità dei rischi dell'uso di Depamag durante la gravidanza.

Gravidanza

A causa del suo elevato potenziale teratogeno (capacità di causare anomalie nell'embrione e nel feto) e del rischio di disturbi dello sviluppo nei neonati, Depamag non deve essere usato durante la gravidanza tranne nei casi in cui i trattamenti alternativi non siano efficaci o tollerati.

Se è incinta o sta pianificando una gravidanza è importante che si rivolga al medico che le spiegherà la natura e la gravità dei rischi dell'uso di Depamag durante la gravidanza.

I neonati da madri trattate con valproato sono a rischio di sviluppare:

Allattamento

Valproato è escreto nel latte materno. Se sta allattando o intende allattare si rivolga al medico per valutare con lui se interrompere l'allattamento al seno o il trattamento con Depamag.

Fertilità

Nelle donne che usano valproato sono stati segnalati assenza delle mestruazioni, ovaio policistico e livelli aumentati di testosterone.

Valproato può compromettere la fertilità negli uomini.

Casi clinici indicano che le alterazioni della fertilità sono reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

La somministrazione contemporanea di Depamag con barbiturici, altri medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale o alcol può causare debolezza muscolare e sonnolenza; pertanto deve fare attenzione se durante il trattamento deve guidare veicoli o usare macchinari.

Dosi e Modo d'usoCome usare Depamag: Posologia

Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Uso negli adulti

La dose raccomandata è:

  • da 4 a 6 compresse da 200 mg al giorno, oppure
  • da 2 a 3 compresse da 500 mg al giorno, oppure
  • da 8 a 12 mL di soluzione al giorno (in due-tre somministrazioni).

Prenda la dose prescritta dal medico in due o tre somministrazioni separate.

Uso nei bambini

La dose raccomandata è da 20 a 30 mg per kg di peso corporeo al giorno in due o tre somministrazioni separate. Somministri al bambino Depamag compresse o soluzione orale con acqua naturale non gassata.

Se dimentica di prendere Depamag

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se interrompe il trattamento con Depamag

Non interrompa il trattamento senza averne prima discusso con il medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Depamag

In caso di ingestione accidentale di una dose eccessiva di Depamag, avverta immediatamente il medico o si rivolga al più vicino ospedale.

In caso di intossicazione acuta si possono verificare:

  • coma, più o meno profondo
  • riduzione dell'ossigeno ai muscoli (ipossia muscolare)
  • riduzione dei riflessi (iporiflessia)
  • diminuzione del diametro della pupilla (miosi)
  • diminuzione dell'autonomia respiratoria.

L'esito di queste intossicazioni è in genere benigno.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Depamag?

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Di seguito è riportato l'elenco degli effetti indesiderati che si possono verificare con Depamag.

Frequenti casi di:

  • riduzione del numero delle piastrine nel sangue (trombocitopenia)
  • moderato aumento dei livelli di ammoniaca nel sangue (iperammoniemia) senza alterazione dei test di funzionalità del fegato che non richiede l'interruzione del trattamento. Tuttavia durante il trattamento con Depamag da solo o insieme ad altri medicinali (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si può verificare una sindrome acuta in cui la funzionalità del cervello è alterata (encefalopatia iperammoniemica), associata a elevati livelli di ammoniaca nel sangue, normale funzionamento del fegato e assenza di rottura della cellula del fegato (citolisi). Questa sindrome è caratterizzata da perdita della coscienza e segni neurologici con aumento della frequenza degli attacchi epilettici. Può comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall'inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato.

Occasionalmente casi di:

  • infiammazione del pancreas (pancreatite), talvolta fatale
  • Disordini dell'unghia e del letto ungueale sono stati riportati con frequenza comune.

Casi isolati di:

  • stati confusionali o convulsivi e alcuni casi di stato stuporoso. Questi sono stati casi isolati o associati a un aumento dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione della dose. Questi casi sono stati riportati soprattutto durante la terapia con altri medicinali (in particolare fenobarbital) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato.
  • riduzione del fibrinogeno nel sangue
  • allungamento del tempo di sanguinamento

Rari casi di:

Altri effetti indesiderati:

  • disturbi digestivi come nausea e dolore allo stomaco. Si verificano frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento.
  • malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo nei neonati (vedere paragrafo"Gravidanza, allattamento e fertilità").
  • perdita dei capelli
  • fine tremore quando ci si sforza di tenere una determinata posizione (tremore posturale)
  • infiammazione dei vasi sanguigni (vasculite)
  • assenza delle mestruazioni e mestruazioni irregolari
  • irritazione della pelle
  • irritabilità (occasionalmente aggressività, iperattività e disturbi comportamentali)
  • anomalie dei globuli rossi
  • gravi reazioni a livello della pelle che possono essere anche fatali (sindrome di Stevens-Johnson e di necrolisi epidermica tossica)

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla confezione dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre informazioni

Cosa contiene Depamag

Depamag 200 mg compresse gastroresistenti

Depamag 500 mg compresse gastroresistenti

  • Il principio attivo è magnesio valproato. Ogni compressa gastroresistente contiene 500 mg di magnesio valproato.
  • Gli altri componenti sono idrossipropilcellulosa, carbossimetilcellulosa sodica, silice precipitata, talco, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, cellulosa acetoftalato, dietile ftalato, dimeticone 350, idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 6000.

Depamag 100 mg/ml soluzione orale

  • Il principio attivo è magnesio valproato. 100 ml di soluzione contengono 10 g di magnesio valproato.
  • L'altro componente è acqua depurata.

Descrizione dell'aspetto di Depamag e contenuto della confezione

Depamag 200 mg compresse gastroresistenti

  • Ogni confezione contiene 40 compresse gastroresistenti da 200 mg.

Depamag 500 mg compresse gastroresistenti

  • Ogni confezione contiene 40 compresse gastroresistenti da 500 mg.

Depamag 100 mg/ml soluzione orale

  • Ogni confezione contiene 1 flacone da 100 mL di soluzione orale.


Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Contenuto pubblicato a Gennaio 2016. Le informazioni presenti possono non risultare essere aggiornate. Per avere accesso alla versione più aggiornata, si consiglia l'accesso al sito web dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.


Ulteriori informazioni su Depamag sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

DEPAMAG

▼ Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa di Depamag 200 mg compresse gastroresistenti contiene 200 mg di magnesio valproato.

Ogni compressa di Depamag 500 mg compresse gastroresistenti contiene 500 mg di magnesio valproato.

100 ml di soluzione di Depamag 100 mg/ml soluzione orale contengono 10 g di magnesio valproato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compresse gastroresistenti.

Soluzione orale.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

- piccolo male tipo assenza, dove è normalmente utilizzato da solo;

- grande male, dove è utilizzato più frequentemente in associazione con barbiturici;

epilessia mista essenziale grande male/piccolo male, dove può essere utilizzato sia da solo che in associazione ai barbiturici, e, nei casi particolarmente ribelli resistenti alla terapia, può essere associato ad altri medicamenti con cui il paziente era già stato trattato in precedenza;

• differenti forme di epilessia focalizzata, che reagiscono male ai medicinali antiepilettici classici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Adulti

4-6 compresse da 200 mg; 2-3 compresse da 500 mg; 8-12 ml di soluzione al giorno (in due-tre somministrazioni).

Popolazione pediatrica

20-30 mg per kg di peso al giorno in due-tre somministrazioni.

Bambine, adolescenti, donne in età fertile e donne in gravidanza

DEPAMAG deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia. Il trattamento deve essere iniziato solo se gli altri trattamenti sono inefficaci o non tollerati (vedere paragrafo 4.4 e 4.6) e i benefici e i rischi devono essere attentamente riconsiderati durante regolari rivalutazioni del trattamento. Preferibilmente, DEPAMAG deve essere prescritto in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile come formulazione a rilascio prolungato per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche. La dose giornaliera deve essere divisa in almeno due singole dosi.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

Epatite acuta;

Epatite cronica;

Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci; Ipersensibilità verso i componenti o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico;

Porfiria;

Emorragie in atto;

Allattamento;

Generalmente controindicato nei neonati e nei bambini al di sotto dei tre anni di età.

Valproato è controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l'enzima mitocondriale polimerasi y (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di età inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Bambine/Adolescenti/Donne in età fertile/Gravidanza

DEPAMAG non deve essere utilizzato in bambine, adolescenti, in donne in età fertile e donne in gravidanza, a meno che i trattamenti alternativi siano inefficaci o non tollerati, a causa del suo elevato potenziale teratogeno e del rischio di disturbi dello sviluppo in neonati esposti in utero al valproato. I rischi e benefici devono essere attentamente riconsiderati durante regolari rivalutazioni del trattamento, in pubertà e con urgenza quando una donna in età fertile trattata con DEPAMAG pianifica o inizia una gravidanza.

Le donne in età fertile devono usare una forma di contraccezione efficace durante il trattamento ed essere informate dei rischi associati all'uso di DEPAMAG durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Il prescrittore deve accertarsi che alla paziente siano fornite informazioni complete sui rischi nonché i materiali pertinenti, come un opuscolo informativo per la paziente, al fine di aiutare la sua comprensione dei rischi.

In particolare, il prescrittore deve accertarsi che la paziente comprenda:

• La natura e la portata dei rischi dell'esposizione in gravidanza, in particolare i rischi teratogeni e i rischi relativi a disturbi dello sviluppo.

• La necessità di utilizzare una forma di contraccezione efficace.

• La necessità di un regolare riesame del trattamento.

• La necessità di consultare rapidamente il suo medico se pensa di iniziare una gravidanza o che vi sia la possibilità di una gravidanza.

Nelle donne che stanno pianificando una gravidanza, occorre fare il possibile per passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento, se possibile (vedere paragrafo 4.6).

La terapia con valproato deve essere proseguita solo dopo una rivalutazione dei benefici e dei rischi del trattamento con valproato per la paziente da parte di un medico esperto nella gestione dell'epilessia.

Epatopatie

E' stato eccezionalmente riportato un grave danno epatico che talvolta si è rivelato fatale. I pazienti più a rischio, soprattutto in caso di terapia anticonvulsiva multipla, sono i neonati ed i bambini sotto i tre anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e/o con malattia metabolica o degenerativa congenita. Dopo il compimento dei tre anni l'incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l'età.

Nella maggior parte dei casi il danno epatico si è verificato durante i primi sei mesi di terapia.

I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce. In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio, devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l'ittero: ricomparsa degli attacchi epilettici; sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale.

I pazienti (o i loro genitori, se questi sono bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni sopra riportati. Oltre ai controlli clinici, dovrà essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalità epatica.

La funzionalità epatica deve essere controllata periodicamente durante i primi sei mesi di terapia. Tra le analisi abituali le più pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentuale di attività protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi) richiede l'interruzione della terapia con valproato. Come precauzione e in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poiché metabolizzati per la stessa via.

Prima dell'inizio della terapia devono essere eseguiti test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3) che, periodicamente, devono essere ripetuti durante i primi sei mesi, soprattutto nei pazienti a rischio.

Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici, si possono notare aumenti degli enzimi epatici particolarmente all'inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio più approfondite (compreso il tempo di protrombina), si può inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi.

La prescrizione di una monoterapia è raccomandata nei bambini al di sotto dei tre anni, ma il beneficio potenziale deve essere valutato prima dell'inizio della terapia in confronto all'elevato rischio di danno epatico in questi pazienti. L'uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei tre anni per il rischio di epatotossicità.

Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell'inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con insufficienza renale è necessario tenere conto dell'aumento dei livelli sierici di acido valproico libero e diminuire di conseguenza la posologia.

Sebbene siano state solo eccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l'uso di valproato, è bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico.

Poiché sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite, è raccomandabile che nei pazienti con dolore addominale acuto venga dosata l'amilasemia.

Qualora si sospetti un ciclo dell'urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l'iperammoniemia, poiché con valproato è possibile un peggioramento.

Durante il trattamento terapeutico è opportuno che venga controllata periodicamente la magnesiemia.

Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di trials clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario.

Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di incremento di rischio con DEPAMAG.

Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano i segni di ideazione o comportamento suicidari.

Non si raccomanda l'uso concomitante di acido valproico/sodio valproato e carbapenemi (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta

Valproato può scatenare o peggiorare i segni clinici di concomitanti malattie mitocondriali causate da mutazioni del DNA mitocondriale oltre che del gene nucleare codificate POLG. In particolare, nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni del gene per l'enzima mitocondriale polimerasi y (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, sono state segnalate con maggior frequenza insufficienza epatica acuta e decessi per epatopatie indotti da valproato.

Si devono sospettare disturbi associati al gene POLG in pazienti con una storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo di questo genere, compresi a titolo meramente esemplificativo encefalopatia inspiegata, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico alla presentazione, ritardi dello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia assonale sensitivo-motoria, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. Il test della mutazione POLG va effettuato in conformità con la pratica clinica attuale per la valutazione diagnostica di tali disturbi (vedere paragrafo 4.3).

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetti del valproato su altri farmaci:

Neurolettici, anti-MAO e antidepressivi

Il valproato può potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO e gli antidepressivi; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio.

Fenobarbital

Poiché il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) può verificarsi sedazione, soprattutto nei bambini. Si raccomanda, quindi, un monitoraggio clinico per i primi quindici giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione e l'eventuale controllo dei livelli plasmatici di fenobarbital.

Primidone

Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico, specialmente all'inizio della terapia combinata, con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario.

Fenitoina

Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina, aumentandone però la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l'acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico).

Si raccomanda, pertanto, il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina, si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera.

Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato.

Lamotrigina

Il valproato può ridurre il metabolismo della lamotrigina, quindi quando necessario è opportuno diminuire il dosaggio di quest'ultima.

Etosuccimide

Il valproato può causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide.

Carbapenemi

Riduzioni tra il 60% ed il 100% dei livelli ematici di acido valproico sono state riportate nei due giorni successivi alla co-somministrazione di carbapenemi. A causa dell'entità e della rapidità di queste riduzioni, la co-somministrazione di carbapenemi in pazienti in trattamento stabile con acido valproico non può considerarsi idonea e va pertanto evitata (vedere paragrafo 4.4).

Effetti di altri farmaci sul valproato

Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche del valproato. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici.

La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha per di più effetto convulsivante, quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici.

In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (aspirina), i livelli sierici liberi di valproato possono aumentare.

I livelli sierici di valproato possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina.

Altre interazioni

Il valproato generalmente non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l'efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale. In caso di uso concomitante di farmaci anticoagulanti orali deve essere effettuato un attento monitoraggio del tempo di protrombina.

04.6 Gravidanza ed allattamento

DEPAMAG non deve essere usato in bambine, adolescenti, donne in età fertile e donne in gravidanza a meno che gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati. Le donne in età fertile devono usare una forma di contraccezione efficace durante il trattamento. Nelle donne che stanno pianificando una gravidanza, occorre fare il possibile per passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento, se possibile.

Gravidanza

Sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia sono associati a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che include il valproato è associata a un rischio accresciuto di malformazioni congenite rispetto al valproato in monoterapia.

Malformazioni congenite

I dati derivati da una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) hanno dimostrato che il 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza soffrono di malformazioni congenite (IC al 95%: 8,16 -13,29). Esiste un rischio maggiore di malformazioni importanti rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio è pari a circa il 2-3%. Il rischio dipende dalla dose ma non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio.

I dati disponibili dimostrano un'aumentata incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni più comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l'aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell'organismo.

Disturbi dello sviluppo

I dati hanno dimostrato che l'esposizione a valproato in utero può avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio sembra dipendere dalla dose ma, in base ai dati disponibili, non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non è certo e la possibilità di rischio nell'intero corso della gravidanza non può essere esclusa.

Gli studi su bambini in età prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30-40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacità intellettive, scarse capacità di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria.

Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in età scolare (6 anni) con anamnesi positiva per esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno.

Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine.

I dati disponibili dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a un rischio aumentato di disturbi dello spettro autistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio.

Dati limitati suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere una maggiore probabilità di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (attention deficit / hyperactivity disorder, ADHD).

Bambine, adolescenti e donne in età fertile (vedere sopra e il paragrafo 4.4).

Se una donna desidera pianificare una gravidanza

- Durante la gravidanza, le crisi tonico-cloniche materne e lo stato epilettico con ipossia possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e il feto.

• Nelle donne che stanno pianificando una gravidanza o che sono in gravidanza la terapia a base di valproato deve essere rivalutata.

• Nelle donne che stanno pianificando una gravidanza, occorre fare ogni sforzo possibile per passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento, se possibile.

La terapia con valproato non deve essere interrotta senza una rivalutazione dei benefici e dei rischi del trattamento con valproato per la paziente da parte di un medico esperto nella gestione dell'epilessia. Se, a fronte di un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici, il trattamento con valproato viene continuato durante la gravidanza, si raccomanda di:

• Usare la dose efficace minima e dividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi da assumere nel corso della giornata. L'uso di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile rispetto al trattamento con altre formulazioni per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche.

• L'integrazione di acido folico prima della gravidanza potrebbe ridurre il rischio di difetti del tubo neurale comune a tutte le gravidanze. Tuttavia, le prove disponibili non suggeriscono che prevenga i difetti o le malformazioni alla nascita, dovute all'esposizione al valproato.

• Istituire un monitoraggio prenatale specializzato al fine di rilevare la possibile insorgenza di difetti del tubo neurale o altre malformazioni.

Rischi per il neonato

- Molto raramente, sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato in gravidanza. Tale sindrome emorragica è correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di altri fattori della coagulazione. È stata segnalata anche afibrinogenemia che potrebbe essere fatale. Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta dalla diminuzione dei fattori della vitamina K indotta da fenobarbital e induttori enzimatici. Di conseguenza, occorre esaminare nei neonati la conta piastrinica, il livello di fibrinogeno plasmatico, i test di coagulazione e i fattori della coagulazione.

• Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato nel terzo trimestre di gravidanza.

• Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza.

• Può insorgere sindrome da astinenza (ad es., in particolare, agitazione, irritabilità, iper-eccitabilità, nervosismo, ipercinesia, disturbi della tonicità, tremore, convulsioni e disturbi alimentari) in neonati le cui madri hanno assunto valproato nell'ultimo trimestre di gravidanza.

Allattamento

Il valproato viene escreto nel latte umano con una concentrazione che va dall'1% al 10% dei livelli sierici materni. Nei neonati allattati al seno di donne trattate sono stati osservati disturbi ematologici (vedere paragrafo 4.8).

Occorre decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con DEPAMAG tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Sono stati segnalati amenorrea, ovaio policistico e livelli aumentati di testosterone nelle donne che utilizzano valproato (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di valproato può inoltre compromettere la fertilità negli uomini (vedere paragrafo 4.8). Casi clinici indicano che le disfunzioni della fertilità sono reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

In caso di somministrazione contemporanea con barbiturici o altri farmaci ad attività depressiva del sistema nervoso centrale si possono riscontrare, in alcuni soggetti, manifestazioni di astenia e sonnolenza.

Le stesse manifestazioni si possono osservare dopo assunzione di bevande alcooliche.

Di ciò devono essere avvertiti questi soggetti che durante il trattamento potrebbero condurre veicoli o attendere ad operazioni richiedenti integrità del grado di vigilanza.

04.8 Effetti indesiderati

Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.6).

Rari casi di epatite (vedere paragrafo 4.4).

Stati confusionali o convulsivi: qualche caso di stato stuporoso è stato descritto durante la terapia con l'acido valproico; erano casi isolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati soprattutto durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato.

Disturbi digestivi (nausea, gastralgia) si verificano frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento.

Spesso sono stati riportati effetti indesiderati transitori e/o dose-dipendenti: perdita dei capelli, fine tremore posturale.

Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno o di allungamento del tempo di sanguinamento, generalmente senza segni clinici associati e in particolare con alte dosi (il valproato ha un effetto inibitore sulla seconda fase dell'aggregazione piastrinica).

Comparsa frequente di: trombocitopenia, rari casi di anemia, leucopenia o pancitopenia.

Sono stati occasionalmente riportati casi di pancreatite, talvolta letale.

E' stata riportata la comparsa di vasculiti.

Può frequentemente presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalità epatica e ciò non deve essere causa di interruzione del trattamento.

Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si può avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed è caratterizzata da perdita della coscienza, e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici. Può comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall'inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato. L'encefalopatia non è dose-correlata, e i cambiamenti dell'EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Obesità è stata riportata con frequenza rara; sono state anche riportate amenorrea e mestruazioni irregolari.

Raramente è stata riportata perdita dell'udito, sia reversibile che irreversibile; comunque non è stato stabilito un rapporto causa-effetto.

Rash, irritabilità (occasionalmente aggressività, iperattività e disturbi comportamentali), ipoplasia dei globuli rossi, riduzione del fibrinogeno.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Disordini dell'unghia e del letto ungueale sono stati riportati con frequenza comune. Sono stati riportati anche casi di sindrome di Stevens-Johnson e di necrolisi epidermica tossica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Il quadro clinico di intossicazione acuta massima comporta generalmente un coma più o meno profondo con ipossia muscolare, iporiflessia, miosi, diminuzione dell'autonomia respiratoria. Le misure da intraprendere in ambito ospedaliero sono: lavanda gastrica, instaurazione di una diuresi osmotica, sorveglianza delle funzioni cardiorespiratorie.

Nei casi molto gravi, si potrà praticare una dialisi o una trasfusione di sangue.

Può essere tentato l'impiego del naloxone. La prognosi di tali intossicazioni è in genere benigna.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmaco terapeutica: Antiepilettici, derivati degli Acidi grassi.

Codice ATC: N03AG01.

Depamag è un farmaco antiepilettico caratterizzato strutturalmente da due molecole di acido valproico salificate con un atomo di magnesio.

La salificazione con questo ione esalta la già nota attività antiepilettica dell'acido valproico per la capacità del magnesio di modulare l'attività sinaptica in alcune particolari condizioni, quale quella comiziale.

Lo ione magnesio, oltre a rappresentare un importante fattore di bilanciamento dell'equilibrio elettrolitico intra-extracellulare, sia in maniera diretta che indiretta tramite l'attività di alcune ATPasi, svolge un'azione di inibizione specifica dei recettori glutaminergici, che tanto pesantemente entrano nei meccanismi epilettogeni, tale azione può manifestarsi purchè la membrana cellulare si trovi nella condizione di iperpolarizzazione, quale quella indotta dall'acido valproico.

Il Depamag pertanto risulta essere un farmaco antiepilettico in cui le attività anticomiziali dell'acido valproico si esaltano e si complementano con quelle possedute dallo ione magnesio, con il quale l'acido valproico stesso è salificato.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione

Dopo somministrazione orale, l'acido valproico passa molto rapidamente in circolo e altrettanto rapidamente viene distribuito a livello dei vari organi e tessuti, ivi compreso il SNC, dove è presente già dopo i primi 5 minuti. Gli organi più interessati sono nell'ordine: fegato, tessuto muscolare, rene, testicolo, cervello, occhio e tiroide, dove le concentrazioni tessutali raggiungono il picco entro 30-60 minuti, riducendosi quindi gradualmente fino alla pressocchè totale scomparsa alla 24a ora.

Studi autoradiografici sul topo evidenziano che nel SNC l'acido valproico si concentra più nella sostanza bianca che nella corteccia, localizzandosi soprattutto nelle aree dove l'attività GABA-transaminasica è maggiore (nucleo caudato, putamen, n. accumbens, substantia nigra, nucleo rosso, formazione reticolare).

Nell'uomo, utilizzando dosi orali di 500 mg, la biodisponibilità del Depamag è risultata sovrapponibile a quella del valproato sodico. La somministrazione orale di 500 mg di Depamag, sotto forma di compresse, ha comportato un massimo della concentrazione ematica (Cmax) pari a 61,67 mcg/ml dopo 2,50 h (Tmax), l'emivita (T1/2) è di 7,20 h.

Nel sangue l'acido valproico è estesamente legato alle proteine plasmatiche (circa il 90%).

L'entità del legame è comparabile tra le diverse specie animali esaminate (topi, ratti, cani) e l'uomo. Nell'uomo il legame è di circa il 90% (di cui il 60% con le albumine), ma subisce variazioni considerevoli in rapporto a fattori individuali e dietetici, essendo influenzato dal livello circolante di acidi grassi: questi, aumentando dopo i pasti, tendono a spiazzarlo dai siti di legame, con conseguente aumento della quota di valproato "libero" e della clearance plasmatica del composto.

Nell'animale in stato di gravidanza (ratto, scimmia) l'acido valproico supera la barriera placentare, raggiungendo nel feto concentrazioni plasmatiche comparabili a quelle materne e distribuendosi estesamente in tutti i tessuti.

Biotrasformazione

Il metabolismo avviene, in tutte le specie animali, molto rapidamente per beta ossidazione, con formazione di metaboliti idrofili (tra i quali principalmente 5-idrossi-2-propilvalerato e 2-propilglutarato) che vengono escreti come tali o glicuronati, in parte per via biliare e, in maggior misura, con le urine, mentre solo minime quantità di acido valproico sono eliminate in forma inalterata.

Studi comparativi dimostrano nell'uomo un comportamento metabolico del tutto simile a quello rilevato nelle diverse specie animali esaminate.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta

Per via orale.

La DL50 determinata nel topo e nel ratto è risultata essere, rispettivamente di 932 mg/kg e 885 mg/kg.

Per via intraperitoneale.

La DL50 determinata nel topo e nel ratto è risultata essere rispettivamente di 592 mg/kg e 537 mg/kg.

Tossicità per somministrazioni ripetute

E' stata studiata per via orale fino a dosi di 300 mg/kg nel ratto in accrescimento (tossicità subacuta) e 200 mg/kg nel ratto e nel minipig (tossicità cronica) somministrate rispettivamente per 30 e 180 giorni. Una modesta e transitoria sedazione si è riscontrata nelle due ore successive al trattamento con dosi uguali o superiori a 200 mg/kg, ma è stata interpretata come attività farmacologica del Depamag e non come manifestazione di tossicità a carico del SNC.

Tossicità fetale ed esame della funzione riproduttiva

Negli studi di embriotossicità (nel ratto e nel coniglio) e negli studi di fertilità peri- e post-natale (nel ratto) la dose di 25 mg/kg di Depamag non influenza la funzione riproduttiva e non esplica alcun effetto embriotossico o teratogeno. A dosi più alte (75-200 mg/kg) il farmaco determina la comparsa di effetti negativi dose-dipendenti, anche se di lieve entità, e più precisamente un modesto aumento dell'incidenza di riassorbimenti uterini e di malformazioni fetali.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Compresse gastroresistenti da 200 mg e 500 mg

Idrossipropilcellulosa, carbossimetilcellulosa sodica, silice precipitata, talco, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, cellulosa acetoftalato, dietile ftalato, dimeticone 350, idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 6000.

Soluzione orale al 10%

Acqua depurata F.U.

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Sia le compresse che la soluzione orale hanno una validità di 2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Nessuna precauzione particolare per la conservazione.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Le compresse sono contenute in blister PVC/PVDC - Alluminio PVDC

Scatola da 40 compresse gastroresistenti da 200 mg

Scatola da 40 compresse gastroresistenti da 500 mg

La soluzione è contenuta in un flacone di vetro giallo.

100 ml di soluzione al 10%

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.

Viale Shakespeare, 47 - 00144 Roma

Concessionaria per la vendita

BIOFUTURA PHARMA S.p.A.

Via Pontina km 30,400 - 00071 Pomezia (Roma)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Compresse gastroresistenti da 200 mg A.I.C. n. 027107010

Compresse gastroresistenti da 500 mg A.I.C. n. 027107022

Soluzione orale al 10% A.I.C. n. 027107034

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: Giugno 1989

Data del rinnovo più recente: Giugno 2010

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Gennaio 2017

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ




Ultima modifica dell'articolo: 13/06/2017