Combigan - Foglio Illustrativo

Principi attivi: Brimonidina (Brimonidina tartrato), Timololo

COMBIGAN® 2mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione

I foglietti illustrativi di Combigan sono disponibili per le confezioni:

IndicazioniPerché si usa Combigan? A cosa serve?

COMBIGAN è un collirio utilizzato per il controllo del glaucoma. Contiene due differenti principi attivi, la brimonidina e il timololo: entrambi riducono la pressione elevata all'interno dell'occhio. La brimonidina appartiene a un gruppo di medicinali chiamati agonisti dei recettori alfa-2-adrenergici. Il timololo appartiene a un gruppo di medicinali chiamati beta-bloccanti. COMBIGAN è prescritto per ridurre la pressione elevata nell'occhio quando i colliri beta-bloccanti da soli non sono sufficienti.

L'occhio contiene un liquido acquoso chiaro che contribuisce al trasporto delle sostanze nutritive dell'occhio. Tale liquido costantemente viene eliminato dall'occhio e nuovo liquido viene prodotto per sostituire quello eliminato. Se l'eliminazione del liquido avviene troppo lentamente, la pressione all'interno dell'occhio aumenta e con il passare del tempo può danneggiare la vista. COMBIGAN agisce riducendo la formazione del liquido e aumentando la quantità di liquido che viene eliminato. In questo modo si riduce la pressione all'interno dell'occhio mentre viene mantenuta la funzione di trasporto dei nutrimenti per l'occhio.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Combigan?

Non usi COMBIGAN collirio, soluzione:

COMBIGAN non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore ai 2 anni e solitamente nei bambini dai 2 ai 17 anni di età.

Se ritiene che uno dei punti suddetti possa riguardarla, non utilizzi COMBIGAN prima di aver consultato di nuovo il suo medico.

Per chi svolge attività sportiva: l'uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test antidoping.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Combigan?

Si rivolga al medico prima di usare COMBIGAN

  • se ha o ha avuto:
  • se soffre o ha sofferto di allergie (per esempio, febbre da fieno, eczema) o di una grave reazione allergica, deve sapere che potrebbe essere necessario aumentare la dose usuale di adrenalina utilizzata per controllare una reazione grave.
  • Prima di essere sottoposto ad un intervento, informi il medico che sta utilizzando COMBIGAN, in quanto il timololo può alterare gli effetti di alcuni farmaci utilizzati durante l'anestesia.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Combigan?

COMBIGAN può influenzare o essere influenzato da altri farmaci che sta assumendo, incluso altri colliri per il trattamento del glaucoma. Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, inclusi medicinali per qualsiasi disturbo, anche se non correlati al suo disturbo oculare, compresi quelli senza prescrizione medica. Ci sono medicinali che possono interferire con COMBIGAN, pertanto è particolarmente importante che informi il suo medico se sta assumendo:

Se ha modificato il dosaggio di uno qualsiasi dei medicinali che sta attualmente assumendo o se fa uso regolare di alcool, informi il suo medico.

Se necessita di anestetico, informi il medico o il dentista che sta utilizzando COMBIGAN.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di usare questo medicinale.

Non usi COMBIGAN se è in gravidanza a meno che non sia il medico a considerarlo necessario.

Non usi COMBIGAN se sta allattando. Il timololo può passare nel latte. Chieda consiglio al medico prima di prendere qualsiasi medicinale durante l'allattamento.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

In alcuni pazienti COMBIGAN può causare sonnolenza, stanchezza o appannamento della vista. Non guidi veicoli né utilizzi macchinari fino alla scomparsa dei sintomi. Se si presentassero altri problemi li riferisca al suo medico.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti di COMBIGAN Lenti a contatto

  • Non usi COMBIGAN quando porta le lenti a contatto. Attenda almeno 15 minuti dopo la somministrazione di COMBIGAN prima di rimettere le lenti.
  • Un conservante (il benzalconio cloruro) presente in COMBIGAN può causare irritazione agli occhi ed è anche conosciuto per decolorare le lenti a contatto morbide.

Dosi e Modo d'usoCome usare Combigan: Posologia

Usi sempre questo medicinale seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista. COMBIGAN non deve essere somministrato in bambini al di sotto dei 2 anni di età. L'uso di COMBIGAN non è raccomandato in bambini ed adolescenti (dai 2 fino ai 17 anni di età).

La dose raccomandata è una goccia di COMBIGAN due volte al giorno a distanza di circa 12 ore. Non cambi la dose o non smetta di applicare il prodotto senza aver consultato il suo medico.

Se usa COMBIGAN con altri colliri, lasci trascorrere almeno 5 minuti tra l'assunzione di COMBIGAN e quella degli altri colliri.

Istruzioni per l'uso

Non utilizzi il flacone se il sigillo di garanzia sul tappo non risulta integro prima dell'uso.

Si lavi le mani prima di aprire il flacone. Porti la testa all'indietro e guardi in alto.

  1. Lentamente la palpebra inferiore così da formare una piccola tasca.
  2. Capovolga il flacone ed eserciti una leggera pressione per far fuoriuscire una goccia di collirio per ogni occhio da trattare.
  3. Rilasci la palpebra inferiore e tenga chiuso l'occhio.
  4. Tenga l'occhio chiuso e faccia pressione con l'indice contro l'angolo dell'occhio (il lato dove l'occhio incontra il naso) per due minuti. Ciò aiuterà ad impedire che COMBIGAN vada nel resto del corpo.

Se la goccia non entra nell'occhio, ripeta l'operazione.

Per evitare contaminazioni, la punta del flacone non deve toccare l'occhio né venire a contatto con qualsiasi altra superficie. Dopo aver utilizzato il medicinale, chiudere bene il flacone riavvitando il tappo.

Se dimentica di usare COMBIGAN

Se dimentica di usare COMBIGAN, non appena se ne ricorda, metta una sola goccia nell'occhio da trattare per poi tornare ai normali tempi di somministrazione. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se interrompe il trattamento con COMBIGAN

Perché agisca correttamente, COMBIGAN deve essere usato ogni giorno.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di COMBIGAN, si rivolga al medico o al farmacista.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Combigan

Adulti

Se ha instillato più COMBIGAN di quanto dovuto, è improbabile che ciò possa causare serie conseguenze. Somministri la dose successiva all'ora usuale. Se ciò le crea preoccupazioni, consulti il medico o il farmacista.

Neonati e Bambini

Sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio in neonati ed in bambini che hanno assunto brimonidina (uno dei principi attivi di COMBIGAN) nell'ambito del trattamento medico del glaucoma. I sintomi di sovradosaggio includono: sonnolenza, fiacchezza, abbassamento della temperatura corporea, pallore e difficoltà di respirazione. Qualora si dovesse verificare uno di questi effetti indesiderati, contatti immediatamente il suo medico.

Adulti e Bambini

Se COMBIGAN è stato accidentalmente ingerito, contatti il suo medico immediatamente.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Combigan?

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Se manifesta qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati, contatti immediatamente il suo medico:

  • Insufficienza cardiaca (es. dolore al torace) o battito cardiaco irregolare
  • Aumento o riduzione del battito cardiaco o abbassamento della pressione sanguigna

Disturbi oculari

Molto comune (possono interessare più di 1 su 10 persone):

  • Rossore dell'occhio o bruciore

Comune (possono interessare fino a 1 su 10 persone):

  • Sensazione di puntura o dolore nell'occhio
  • Reazione allergica nell'occhio o sulla cute intorno all'occhio
  • Piccole spaccature nella superficie dell'occhio (con o senza infiammazione)
  • Gonfiore, arrossamento e infiammazione della palpebra
  • Irritazione o sensazione di corpo estraneo nell'occhio
  • Prurito dell'occhio e della palpebra
  • Follicoli o puntini bianchi sullo strato visivo che copre la superficie dell'occhio
  • Disturbi visivi
  • Lacrimazione
  • Secchezza dell'occhio
  • Occhi appiccicosi

Non comune (possono interessare fino a 1 su 100 persone):

  • Difficoltà nel vedere chiaramente
  • Gonfiore o infiammazione dello strato visivo che copre la superficie dell'occhio
  • Occhi stanchi
  • Sensibilità alla luce
  • Dolore alla palpebra
  • Sbiancamento dello strato visivo che copre la superficie dell'occhio
  • Gonfiore o aree di infiammazione sotto la superficie dell'occhio
  • Forme galleggianti davanti agli occhi

Non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili):

Disturbi sul corpo:

Comune (possono interessare fino a 1 su 10 persone):

Non comune (possono interessare fino a 1 su 100 persone):

Non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili):

  • Battito cardiaco aumentato o rallentato
  • Bassa pressione sanguigna
  • Arrossamento della faccia

Alcuni di questi effetti possono essere dovuti ad una allergia ad uno qualsiasi dei componenti.

Ulteriori effetti indesiderati sono stati osservati nei pazienti che utilizzano colliri contenenti brimonidina o timololo ed è quindi possibile che compaiano anche con COMBIGAN.

Gli effetti indesiderati aggiuntivi che seguono sono stati osservati con l'utilizzo di brimonidina:

  • infiammazione all'interno dell'occhio, restringimento delle pupille, insonnia, sensazione di freddo, respiro corto, sintomi che coinvolgono lo stomaco e la digestione, reazioni allergiche generalizzate, reazioni cutanee incluso rossore, gonfiore del viso, eruzione cutanea pruriginosa e allargamento dei vasi sanguigni.

Come altri farmaci applicati negli occhi, COMBIGAN (brimonidina/timololo) è assorbito nel sangue. L'assorbimento del timololo, componente beta bloccante di COMBIGAN, può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con i beta-bloccanti somministrati per via "endovenosa" e/o "orale". L'incidenza di effetti indesiderati dopo la somministrazione topica oftalmica è inferiore rispetto a quella conseguente alla somministrazione di medicinali, per esempio, per bocca o per iniezione.

Gli effetti indesiderati elencati includono le reazioni osservate con la classe dei beta-bloccanti utilizzati per il trattamento di malattie oculari:

Altri effetti indesiderati riportati con l'uso di colliri contenenti fosfati:

Molto raramente, i pazienti con gravi danni alla membrana trasparente della parte anteriore dell' occhio (cornea), hanno sviluppato chiazze opache sulla cornea dovuta ad accumulo di calcio durante il trattamento.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Tenere il flacone nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

Utilizzi solo un flacone alla volta.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta del flacone e sull'astuccio dopo SCAD. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.

Anche se non ha usato tutta la soluzione, deve gettare via il flacone quattro settimane dopo la prima apertura. Questo aiuterà a prevenire le infezioni. Per non dimenticarsi, scriva la data dell'apertura nell'apposito spazio sulla scatola.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre Informazioni

Cosa contiene COMBIGAN

  • I principi attivi sono brimonidina tartrato e timololo.
  • Un millilitro di soluzione contiene 2 mg di brimonidina tartrato e timololo maleato corrispondente a 5 mg di timololo.
  • Gli eccipienti sono: benzalconio cloruro (un conservante), sodio fosfato monobasico monoidrato, sodio fosfato dibasico eptaidrato e acqua depurata.

Piccole quantità di acido cloridrico o sodio idrossido possono essere aggiunte per portare la soluzione al giusto livello di pH (una misura dell'acidità o dell'alcalinità della soluzione).

Descrizione dell'aspetto di COMBIGAN e contenuto della confezione

COMBIGAN è un collirio in soluzione chiara di colore giallo tendente al verde, in un flacone di plastica con tappo a vite. Ogni flacone è pieno all'incirca a metà e contiene 5 ml di soluzione. Sono disponibili confezioni contenenti 1 o 3 flaconi. E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.



Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Contenuto pubblicato a Gennaio 2016. Le informazioni presenti possono non risultare essere aggiornate. Per avere accesso alla versione più aggiornata, si consiglia l'accesso al sito web dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.


Ulteriori informazioni su Combigan sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

COMBIGAN 2 MG/ML + 5 MG/ML COLLIRIO, SOLUZIONE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Un ml di soluzione contiene:

2,0 mg di brimonidina tartrato, equivalente a 1,3 mg di brimonidina 5,0 mg di timololo, come 6,8 mg di timololo maleato

Contiene benzalconio cloruro 0,05 mg/ml.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Collirio, soluzione.

Soluzione chiara di colore giallo tendente al verde.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto o con ipertensione oculare, che non rispondono sufficientemente ai beta-bloccanti per uso topico.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Per evitare la contaminazione dell'occhio o del collirio, la punta del contagocce non deve venire a contatto con alcuna superficie.

Dosaggio raccomandato negli adulti (inclusi pazienti anziani)

La dose raccomandata è una goccia di Combigan nell'occhio/negli occhi da trattare, due volte al giorno, circa ogni 12 ore. Qualora fosse necessario l'impiego di più di un prodotto oftalmico topico, i farmaci devono essere somministrati ad un intervallo di almeno 5 minuti l'uno dall'altro.

Come per tutti i colliri, per ridurre il possibile assorbimento sistemico, si raccomanda di comprimere il sacco lacrimale al canto mediale (occlusione del puntino lacrimale) o di chiudere le palpebre per due minuti. Ciò deve essere effettuato immediatamente dopo l'instillazione di ogni goccia di collirio. Ciò potrebbe comportare una riduzione degli effetti indesiderati sistemici e un aumento dell'attività locale.

Uso in caso di insufficienza renale ed epatica

Combigan non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica o renale. È quindi necessario procedere con cautela nel trattamento di questi pazienti.

Uso nei bambini e negli adolescenti

Combigan è controindicato nei neonati e nei bambini (di età inferiore ai 2 anni) (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni, paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, paragrafo 4.8 Effetti indesiderati e paragrafo 4.9 Sovradosaggio).

La sicurezza e l'efficacia di Combigan nei bambini e negli adolescenti (dai 2 ai 17 anni di età) non sono state dimostrate e, quindi, l'uso in questi soggetti non è raccomandato (vedere anche paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8).

04.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

• Malattie da iperreattività delle vie aeree, inclusa asma bronchiale in atto o pregressa, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave.

Bradicardia sinusale, sindrome del nodo del seno, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato con un pacemaker, insufficienza cardiaca manifesta, shock cardiogeno.

• Impiego nei neonati e nei bambini (di età inferiore ai 2 anni) (vedere paragrafo 4.8).

• Pazienti in trattamento con inibitori delle monoaminossidasi (MAO).

• Pazienti che assumono antidepressivi che agiscono sulla trasmissione noradrenergica (es. antidepressivi triciclici e mianserina).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Bambini di due anni e più di età, specialmente quelli in età compresa tra 2 e 7 anni e/o con peso ≤ 20Kg, devono essere trattati con cautela ed attentamente monitorati a causa dell'alta incidenza e della gravità della sonnolenza. La sicurezza e l'efficacia di Combigan nei bambini e negli adolescenti (dai 2 ai 17 anni di età) non sono state dimostrate (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.8).

Negli studi clinici, alcuni pazienti hanno riportato reazioni di allergia oculare (congiuntive allergica e blefarite allergica) dopo il trattamento con Combigan.

La congiuntivite allergica è stata riscontrata nel 5,2% dei pazienti. Generalmente la comparsa della reazione si è verificata tra il 3° ed il 9° mese determinando un tasso complessivo di interruzione del 3,1% dei pazienti. La blefarite allergica non è stata comunemente riportata (< 1%). In caso di reazioni allergiche si deve interrompere l'uso di Combigan.

Sono state riportate reazioni ritardate di ipersensibilità oculare a seguito di assunzione di soluzione oftalmica di brimonidina tartrato 0,2%, con alcune di queste segnalazioni associate ad un aumento della PIO.

Come altri agenti oftalmici per uso topico, Combigan può essere assorbito a livello sistemico. Non è stato osservato alcun incremento dell'assorbimento sistemico dei singoli principi attivi. A causa della componente beta-adrenergica, il timololo, può verificarsi lo stesso tipo di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e altre reazioni avverse di quelle che si verificano con i beta-bloccanti sistemici. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Patologie cardiache :

I pazienti con patologie cardiovascolari (per es. coronaropatie, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e in terapia ipotensiva con beta-bloccanti devono essere valutati criticamente e deve essere considerata la terapia con altri principi attivi. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati per i segni di peggioramento di queste patologie e di eventi avversi.

A causa del suo effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela a pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

Come nel caso dei beta-bloccanti sistemici, qualora fosse necessario interrompere il trattamento nei pazienti coronaropatici, lo si deve fare gradualmente per evitare i disturbi del ritmo, l'infarto del miocardio o la morte improvvisa.

Patologie vascolari :

I pazienti con disturbi/disordini circolatori periferici gravi (cioè forme avanzate del fenomeno di Raynaud o della sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela.

Patologie respiratorie :

In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici sono state segnalate reazioni respiratorie, incluso il decesso per broncospasmo in pazienti asmatici. Combigan deve essere usato con cautela, in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva lieve/moderata (BPCO) e solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio.

Ipoglicemia/diabete :

I beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete instabile, dal momento che i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi di ipoglicemia acuta.

Ipertiroidismo :

I beta-bloccanti possono inoltre mascherare i segni di ipertiroidismo.

Combigan deve essere usato con cautela nei pazienti con acidosi metabolica e feocromocitoma non trattato.

Patologie corneali:

I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza degli occhi. I pazienti con patologie corneali devono essere trattati con cautela.

Altri agenti beta-bloccanti:

L'effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti del beta-blocco sistemico possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti già in trattamento con un beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente monitorata. L'uso di due agenti topici beta-bloccanti adrenergici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni anafilattiche:

Durante il trattamento con beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi positiva di atopia o di grave reazione anafilattica causata da allergeni di varia natura, possono essere più responsivi allo stimolo ripetuto con tali allergeni e non rispondere alla dose di adrenalina impiegata abitualmente per il trattamento delle reazioni anafilattiche.

Distacco della coroide:

È stato riportato il distacco della coroide con la somministrazione di terapie che riducono la produzione di umore acqueo (es. timololo, acetazolamide) dopo procedure di chirurgia filtrante.

Anestesia chirurgica:

Le preparazioni oftalmiche a base di ?-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei ?-agonisti, per esempio dell'adrenalina. L'anestesista deve essere informato se il paziente sta assumendo timololo.

Il trattamento con timololo è stato associato a pronunciata ipotensione nei pazienti con grave insufficienza renale in dialisi.

Il conservante presente in Combigan, il benzalconio cloruro, può causare irritazione oculare. Le lenti a contatto devono essere tolte prima dell'instillazione e possono essere nuovamente applicate dopo almeno 15 minuti.

È noto che il benzalconio cloruro può opacizzare le lenti a contatto morbide. Evitare il contatto con le lenti a contatto morbide.

Combigan non è stato studiato nei pazienti affetti da glaucoma ad angolo chiuso.

Gli atleti devono essere a conoscenza che Combigan contiene timololo che può indurre ad un risultato positivo nei controlli anti-doping.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione con la combinazione fissa di brimonidina e timololo. Sebbene non siano stati condotti studi specifici relativi alle interazioni con Combigan, bisogna tuttavia tenere presente la possibilità di effetti additivi o di potenziamento quando somministrato in associazione a sostanze che deprimono il SNC (alcool, barbiturici, oppiacei, sedativi o anestetici).

La somministrazione contemporanea di soluzioni oftalmiche di beta-bloccanti e bloccanti orali dei canali del calcio, agenti bloccanti beta-adrenergici, antiaritmici (incluso amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici o guanetidina può comportare effetti additivi, quali ipotensione e/o bradicardia marcata. Inoltre, sono stati segnalati casi molto rari (< 1 su 10.000) di ipotensione in seguito alla somministrazione di brimonidina. Perciò si consiglia cautela nell'impiego di Combigan insieme agli antipertensivi sistemici.

Occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall'uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina).

I beta-bloccanti possono potenziare l'effetto ipoglicemizzante degli antidiabetici e mascherare segni e sintomi di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Durante l'assunzione dei beta-bloccanti può essere potenziata la reazione ipertensiva causata dalla sospensione improvvisa della clonidina.

Durante il trattamento contemporaneo con inibitori di CYP2D6 (es. chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo, è stato segnalato il potenziamento del blocco sistemico dei recettori beta (es. riduzione della frequenza cardiaca, depressione)

L'uso di un beta-bloccante in concomitanza con farmaci anestetici può attenuare la tachicardia compensativa ed aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4); pertanto, l'anestesista deve essere informato se il paziente è in trattamento con Combigan.

Si raccomanda cautela in caso di trattamento con Combigan insieme a mezzi di contrasto a base di iodio o con lidocaina somministrata per via endovenosa.

La cimetidina, l'idralazina e l'alcool possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del timololo.

Non sono disponibili dati sul livello di catecolamine in circolazione dopo somministrazione di Combigan. Si raccomanda tuttavia cautela nei pazienti che assumono farmaci che possono alterare il metabolismo e la captazione delle amine circolanti (es. clorpromazina, metilfenidato, reserpina).

Si raccomanda inoltre di fare attenzione in caso di inizio (o variazione di dosaggio) di un trattamento concomitante con farmaci sistemici (indipendentemente dalla forma farmaceutica) che possono interagire con gli agonisti alfa-adrenergici o interferire con la loro attività, ovvero gli agonisti o gli antagonisti dei recettori adrenergici (es. isoprenalina, prazosin).

Anche se non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni farmacologiche di Combigan, va tenuto conto della possibilità teorica di un effetto additivo di riduzione della PIO con prostamidi, prostaglandine, inibitori dell'anidrasi carbonica e pilocarpina.

La somministrazione di brimonidina è controindicata in pazienti già in terapia con inibitori delle monoamino ossidasi (MAO) e in pazienti in terapia con antidepressivi che hanno un effetto sulla trasmissione noradrenergica (es. antidepressivi triciclici e mianserina) (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti che sono stati in terapia con gli inibitori delle MAO debbono aspettare 14 giorni dopo l'interruzione prima di cominciare il trattamento con Combigan.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati sull'uso dell'associazione fissa di brimonidina/timololo in donne in gravidanza.

Combigan non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Brimonidina tartrato

Non ci sono dati adeguati sull'uso della brimonidina tartrato nelle donne in gravidanza. Studi condotti sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alte dosi già tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Non è noto il potenziale rischio nell'uomo.

Timololo

Gli studi condotti sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi significativamente più elevate rispetto a quelle impiegate nella pratica clinica (vedere paragrafo 5.3). Gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione ma hanno mostrato un rischio di rallentamento della crescita intrauterina durante la somministrazione di beta-bloccanti per via orale. Inoltre, nel neonato sono stati osservati segni e sintomi del blocco dei recettori beta (es. bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti venivano somministrati alla madre fino al parto. In caso di somministrazione di Combigan in gravidanza fino al momento del parto, il neonato deve essere monitorato accuratamente durante i primi giorni di vita.

Allattamento

Brimonidina tartrato

Non è noto se la brimonidina sia escreta nel latte umano ma è escreta nel latte dei ratti.

Timololo

I beta-bloccanti vengono escreti nel latte umano. Tuttavia, a dosi terapeutiche di timololo in collirio, è improbabile che nel latte materno siano presenti quantità sufficienti a produrre sintomi clinici del beta-blocco nel neonato. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Combigan non deve quindi essere usato dalle donne che allattano al seno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Combigan ha una scarsa influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Combigan può causare un annebbiamento temporaneo della vista, disturbi visivi, senso di affaticamento e/o sonnolenza che possono influire sulla capacità di guida o sull'uso di macchinari. Il paziente deve aspettare che questi sintomi siano passati prima di guidare o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Sulla base di dati clinici a 12 mesi, le reazioni avverse al farmaco (ADRs) segnalate con maggiore frequenza sono state l'iperemia congiuntivale (nel 15% circa dei pazienti) e la sensazione di bruciore all'occhio (nell'11% circa dei pazienti). Nella maggior parte di questi casi gli effetti sono stati di lieve entità, con percentuali di sospensione limitate, rispettivamente, al 3,4% e allo 0,5%.

Durante gli studi clinici con Combigan sono state segnalate le seguenti reazioni avverse al farmaco:

Patologie dell'occhio

Molto comune (> 1/10): iperemia congiuntivale, bruciore.

Comune (> 1/100, < 1/10): sensazione di puntura nell'occhio, congiuntivite allergica, erosione corneale, cheratite puntata superficiale, prurito oculare, follicolosi congiuntivale, disturbi della vista, blefarite, epifora, secchezza oculare, secrezione oculare, dolore all'occhio, irritazione oculare, sensazione di corpo estraneo.

Non comune (> 1/1000, < 1/100): riduzione dell'acuità visiva, edema congiuntivale, congiuntivite follicolare, blefarite allergica, congiuntivite, mosche volanti, astenopia, fotofobia, ipertrofia papillare, dolore palpebrale, pallore congiuntivale, edema corneale, infiltrati corneali, distacco del vitreo.

Disturbi psichiatrici

Comune (> 1/100, < 1/10): depressione.

Patologie del sistema nervoso

Comune (> 1/100, < 1/10): sonnolenza, cefalea.

Non comune (> 1/1000, < 1/100): vertigini, sincope.

Patologie cardiache

Non comune (> 1/1000, < 1/100): insufficienza cardiaca congestizia, palpitazioni.

Patologie vascolari

Comune (> 1/100, < 1/10): ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune (> 1/1000, < 1/100): rinite, secchezza nasale.

Patologie gastrointestinali

Comune (> 1/100, < 1/10): secchezza delle fauci.

Non comune (> 1/1000, < 1/100): alterazione del gusto, nausea, diarrea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune (> 1/100, < 1/10): edema palpebrale, prurito palpebrale, eritema palpebrale.

Non comune (> 1/1000, < 1/100): dermatite allergica da contatto.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune (> 1/100, < 1/10): astenia.

A partire dalla commercializzazione di Combigan, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse:

Patologie dell'occhio

Non nota: visione offuscata

Patologie cardiache

Non nota: aritmia, bradicardia, tachicardia

Patologie vascolari

Non nota: ipotensione

Patologie della cute

Non nota: eritema facciale

Altri eventi avversi sono stati osservati con uno dei componenti e possono quindi verificarsi anche con Combigan:

Brimonidina

Patologie dell'occhio: irite, iridociclite (uveite anteriore), miosi

Disturbi psichiatrici: insonnia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: sintomi a carico delle alte vie respiratorie, dispnea

Patologie gastrointestinali: sintomi gastrointestinali

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: reazioni allergiche di tipo sistemico

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee incluso eritema, edema facciale, prurito, rash e vasodilatazione

Nei casi in cui la brimonidina sia stata utilizzata nell'ambito del trattamento medico del glaucoma congenito, sono stati riportati, nei neonati e nei bambini (di età inferiore ai 2 anni) trattati con brimonidina, sintomi di sovradosaggio da brimonidina, come perdita dello stato di coscienza, letargia, sonnolenza, ipotensione, ipotonia, bradicardia, ipotermia, cianosi, pallore, depressione respiratoria ed apnea (vedere paragrafo 4.3).

In bambini di due anni e più di età, specialmente quelli in età compresa tra 2 e 7 anni e/o con peso < 20Kg (vedere paragrafo 4.4) è stata riportata un'alta incidenza e gravità della sonnolenza.

Timololo

Come altri medicinali oftalmici per uso topico, Combigan (brimonidina tartrato/timololo) viene assorbito nella circolazione sistemica. L'assorbimento del timololo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con i beta-bloccanti sistemici.

L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Di seguito sono elencate altre reazioni avverse osservate con i beta-bloccanti oftalmici e che possono eventualmente manifestarsi anche con Combigan:

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche sistemiche inclusi angioedema, orticaria, rash localizzato e generalizzato, prurito, reazioni anafilattiche

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipoglicemia

Disturbi psichiatrici: insonnia, incubi notturni, perdita di memoria

Patologie del sistema nervoso: accidente cerebrovascolare, ischemia cerebrale, peggioramento dei segni e dei sintomi della miastenia grave, parestesia

Patologie dell'occhio: cheratite, distacco della coroide in seguito a chirurgia filtrante, (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego), ridotta sensibilità corneale, erosione corneale, ptosi, diplopia

Patologie cardiache: dolore toracico, edema, blocco atrioventricolare, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca

Patologie vascolari: fenomeno di Raynaud, sensazione di freddo alle estremità

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: broncospasmo (prevalentemente in pazienti con preesistente malattia broncospastica), dispnea, tosse

Patologie gastrointestinali: dispepsia, dolore addominale, vomito

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, eruzione psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi, rash cutaneo

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: disfunzione sessuale, riduzione della libido

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: affaticamento

04.9 Sovradosaggio

Rare segnalazioni di sovradosaggio con Combigan negli esseri umani non hanno mostrato alcun esito avverso. Il trattamento del sovradosaggio include una terapia di supporto sintomatica; devono essere mantenute libere le vie respiratorie del paziente.

Brimonidina

Sovradosaggio oftalmico (Adulti) :

Nei casi ricevuti, gli eventi segnalati sono stati generalmente quelli già indicati come reazioni avverse.

Sovradosaggio sistemico causato da ingestione accidentale (Adulti) :

Ci sono informazioni molto limitate sull'ingestione accidentale di brimonidina negli adulti. L'unico evento avverso segnalato fino ad oggi è stato l'ipotensione. È stato riferito che l'episodio ipotensivo è stato seguito da un rebound ipertensivo. Il sovradosaggio orale con altri alfa-2-agonisti ha provocato sintomi come ipotensione, astenia, vomito, letargia, sedazione, bradicardia, aritmia, miosi, apnea, ipotonia, ipotermia, depressione respiratoria e convulsioni.

Popolazione pediatrica :

Sono state pubblicate o riportate ad Allergan diverse segnalazioni di gravi eventi avversi a seguito di ingestione involontaria di brimonidina da parte di soggetti pediatrici. I soggetti avevano manifestato sintomi di depressione del sistema nervoso centrale, tipicamente coma temporaneo o basso livello di coscienza, letargia, sonnolenza, ipotonia, bradicardia, ipotermia, pallore, depressione respiratoria ed apnea ed avevano richiesto, quando indicato, un ricovero in terapia intensiva con intubazione. Per tutti i soggetti è stato riportato un recupero completo entro 6-24 ore.

Timololo

I sintomi di sovradosaggio da timololo per via sistemica includono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, cefalea, vertigini e arresto cardiaco. Uno studio condotto su alcuni pazienti ha dimostrato che il timololo non viene dializzato rapidamente.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oftamologici - Preparati antiglaucoma e miotici - agenti beta-bloccanti - timololo, associazioni

Codice ATC: S01 ED51

Meccanismo d'azione

Combigan è composto da due principi attivi: brimonidina tartrato e timololo maleato. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare elevata (PIO) grazie a dei meccanismi d'azione complementari e l'effetto combinato porta ad una riduzione della PIO maggiore rispetto ai componenti somministrati singolarmente. Combigan agisce rapidamente.

La brimonidina tartrato è un agonista dei recettori alfa-2- adrenergici, 1000 volte più selettivo nei confronti degli alfa-2 adrenorecettori rispetto agli alfa-1 adrenorecettori. Questa selettività recettoriale fa si che il principio attivo non causi midriasi, né vasocostrizione a livello dei microvasi nello xenotrapianto di retina umana.

Si ritiene che la brimonidina tartrato riduca la PIO aumentando il deflusso uveosclerale e riducendo la produzione di umore acqueo.

Il timololo blocca in modo non selettivo i recettori adrenergici beta-1 e beta-2, privo di significativa attività simpaticomimetica intrinseca, come pure di effetto sedativo diretto a livello del miocardio o azione anestetica locale (stabilizzante di membrana). Il timololo abbassa la PIO diminuendo la produzione dell'umore acqueo. L'esatto meccanismo d'azione non è stato stabilito chiaramente ma è probabile l'inibizione della sintesi di AMP ciclico causata da stimolazione beta-adrenergica endogena.

Effetti clinici

In tre studi clinici controllati, in doppio cieco, Combigan (due volte al giorno) ha portato a una diminuzione additiva clinicamente significativa della PIO media diurna rispetto al timololo (due volte al giorno) e alla brimonidina (due o tre volte al giorno) somministrati in monoterapia.

In uno studio condotto su pazienti la cui PIO risultava non sufficientemente controllata, dopo un periodo minimo di run-in di tre settimane con qualunque monoterapia, il trattamento per tre mesi con Combigan (due volte al giorno), timololo (due volte al giorno) e brimonidina (due volte al giorno) ha mostrato ulteriori riduzioni della PIO media diurna pari, rispettivamente, a 4,5, 3,3 e 3,5 mmHg. In questo studio, prima della somministrazione, si può dimostrare una diminuzione aggiuntiva significativa della PIO solamente in confronto con brimonidina ma non con timololo, anche se si nota un andamento positivo e superiorità in tutte le altre analisi di controllo predeterminate nel tempo.

Raccogliendo ed analizzando insieme i dati degli altri due studi clinici, la superiorità statistica nei confronti del timololo viene rilevata in tutte le misurazioni.

Inoltre, l'entità della riduzione di PIO ottenuta con Combigan è stata costantemente non inferiore a quella ottenuta con la terapia di associazione brimonidina e timololo (entrambi due volte al giorno).

Studi in doppio cieco hanno dimostrato che l'abbassamento della PIO ottenuto con Combigan si mantiene fino a 12 mesi.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Combigan

Le concentrazioni plasmatiche di brimonidina e timololo sono state determinate in uno studio in crossover e confrontando i trattamenti con le monoterapie e Combigan in volontari sani. Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative nelle AUC della brimonidina o del timololo confrontando Combigan e i rispettivi trattamenti in monoterapia.

Dopo somministrazione di Combigan, i valori medi delle Cmax plasmatiche della brimonidina e del timololo sono state, rispettivamente, 0,0327 e 0,406 ng/ml.

Brimonidina

Le concentrazioni plasmatiche di brimonidina nell'uomo sono basse dopo somministrazione oculare di collirio allo 0,2%. La brimonidina non viene metabolizzata in modo rilevante nell'occhio dell'uomo e il legame con le proteine plasmatiche è pari al 29% circa. Dopo somministrazione topica nell'uomo, l'emivita apparente media nella circolazione sistemica è stata pari a circa 3 ore.

Dopo somministrazione orale, nell'uomo, la brimonidina è ben assorbita ed eliminata rapidamente. La maggior parte della dose (circa il 74%) viene escreta nelle urine sotto forma di metaboliti nell'arco di cinque giorni; nelle urine non si riscontra farmaco non modificato. Studi in vitro, condotti su fegato animale e umano, indicano che il metabolismo è mediato in larga parte dall'aldeide ossidasi e dal citocromo P450, per cui l'eliminazione sistemica sembra essere affidata principalmente al metabolismo epatico.

Nei tessuti oculari la brimonidina si lega in modo rilevante e reversibile alla melanina senza che ciò determini effetti indesiderati. In assenza di melanina non si verifica accumulo.

Il metabolismo della brimonidina nell'occhio umano non è rilevante.

Timololo

La massima concentrazione nell'umore acqueo, nell'uomo, di collirio allo 0,5% in soggetti da sottoporre a intervento chirurgico di cataratta, è stata pari a 898 ng/ml dopo circa 1 ora dalla somministrazione. Parte della dose viene assorbita per via sistemica e quindi metabolizzata principalmente nel fegato. L'emivita plasmatica del timololo è di circa 7 ore. Il timololo viene in parte metabolizzato dal fegato ed escreto, come timololo non modificato e sotto forma di metaboliti, dal rene. Il timololo non si lega in modo rilevante alle proteine plasmatiche.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

La sicurezza oculare e sistemica dei singoli componenti è ben definita. I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno. Ulteriori studi di tossicità oculare dopo somministrazioni ripetute di Combigan hanno ribadito l'assenza di rischi per l'uomo.

Brimonidina

La brimonidina tartrato non ha mostrato effetti teratogeni negli animali, ma ha provocato aborti nei conigli e riduzione della crescita postnatale nei ratti a livelli di esposizione sistemica pari rispettivamente a circa 37 e 134 volte quelli che si hanno nell'uomo durante il trattamento.

Timololo

Negli studi condotti su animali, i beta-bloccanti hanno mostrato di produrre una riduzione del flusso sanguigno ombelicale, riduzione della crescita fetale, ritardo della formazione delle ossa ed incremento del decesso fetale e postnatale, ma non teratogenicità. Si sono riscontrate tossicità embrionale (riassorbimento) nei conigli e tossicità fetale (ossificazione ritardata) nei ratti con timololo ad alte dosi somministrate alla madre. Gli studi di teratogenicità condotti nei topi, nei ratti e nei conigli, a dosi orali di timololo fino a 4200 volte la dose giornaliera di Combigan nell'uomo, non hanno mostrato segni di malformazione fetale.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Benzalconio cloruro

Sodio fosfato monobasico monoidrato

Sodio fosfato dibasico eptaidrato

Acido cloridrico o sodio idrossido per correggere il pH

Acqua depurata

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

21 mesi

Dopo la prima apertura: usare entro 28 giorni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Tenere il flacone nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Flaconi in polietilene a bassa densità di colore bianco con tappi a vite in polistirene.

Ciascun flacone ha un volume di riempimento di 5 ml.

Sono disponibili le seguenti confezioni: scatola contenente 1 o 3 flaconi da 5 ml. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Allergan Pharmaceuticals Ireland

Castlebar Road

Westport

Co. Mayo

Irlanda

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

037083019/M 0,2% + 0,5% collirio soluzione flacone da 5 ml

037083021/M 0,2% + 0,5% collirio soluzione 3 flaconi da 5 ml

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 5 Dicembre

2006 Data dell'ultimo rinnovo: 30 Marzo 2010

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

02/2012

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ