Bydureon - Foglio Illustrativo

Principi attivi: Exenatide

Bydureon 2 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato

I foglietti illustrativi di Bydureon sono disponibili per le confezioni:

IndicazioniPerché si usa Bydureon? A cosa serve?

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Bydureon?

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Bydureon?

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Bydureon?

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Bydureon: Posologia

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Bydureon

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Bydureon?

Scadenza e Conservazione

 

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Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Contenuto pubblicato a Gennaio 2016. Le informazioni presenti possono non risultare essere aggiornate. Per avere accesso alla versione più aggiornata, si consiglia l'accesso al sito web dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.


Ulteriori informazioni su Bydureon sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE - 

BYDUREON 2 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOSPENSIONE INIETTABILE A RILASCIO PROLUNGATO

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - 

Ogni flaconcino contiene 2 mg di exenatide.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - 

Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato.

Polvere: polvere da bianca a bianca sporca.

Solvente: soluzione limpida, incolore da giallo chiaro a marrone chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - 

04.1 Indicazioni terapeutiche - 

Bydureon è indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 in associazione a:

Metformina

• Sulfanilurea

• Tiazolidindione

• Metformina e sulfanilurea

• Metformina e tiazolidindione

in pazienti adulti che non hanno raggiunto un adeguato controllo glicemico con la dose massima tollerata di queste terapie orali.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - 

Posologia

La dose raccomandata è 2 mg di exenatide una volta a settimana.

I pazienti che passano da exenatide a rilascio immediato (Byetta) a exenatide a rilascio prolungato (Bydureon) possono manifestare degli aumenti transitori delle concentrazioni di glucosio nel sangue che generalmente migliorano entro le prime due settimane dopo l'inizio della terapia.

Quando exenatide a rilascio prolungato viene aggiunto alla terapia in atto con metformina e/o un tiazolidindione, la dose in corso di metformina e/o tiazolidindione può essere mantenuto. Quando exenatide a rilascio prolungato è aggiunto alla terapia con una sulfanilurea, una riduzione della dose della sulfanilurea deve essere presa in considerazione per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

Exenatide a rilascio prolungato deve essere somministrato una volta a settimana, lo stesso giorno di ogni settimana. Il giorno della somministrazione settimanale può essere cambiato se necessario purché la dose successiva sia somministrata almeno un giorno dopo (24 ore). Exenatide a rilascio prolungato può essere somministrato in qualsiasi momento del giorno, indipendentemente dai pasti.

Se una dose viene dimenticata, deve essere somministrata non appena possibile. Per l'iniezione successiva i pazienti possono tornare al loro giorno scelto per le iniezioni. Tuttavia, deve essere fatta una sola iniezione nell'arco delle 24 ore.

L'uso di exenatide a rilascio prolungato non richiede un automonitoraggio aggiuntivo dei livelli di glicemia. Tuttavia, l'automonitoraggio dei livelli glicemici può diventare necessario per aggiustare la dose della sulfanilurea.

Se, dopo l'interruzione di exenatide a rilascio prolungato, viene iniziato un differente trattamento ipoglicemizzante, è necessario fare attenzione al rilascio prolungato di exenatide a rilascio prolungato (vedere paragrafo 5.2).

Popolazioni speciali

Anziani

Non sono richiesti aggiustamenti della dose in base all'età. Tuttavia, poiché la funzionalità renale generalmente diminuisce con l'età, la funzione renale del paziente deve essere presa in considerazione (vedere pazienti con compromissione renale). L'esperienza clinica nei pazienti sopra i 75 anni è molto limitata (vedere paragrafo 5.2).

Danno renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con danno renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min). L'esperienza clinica nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min) è molto limitata (vedere paragrafo 5.2). exenatide a rilascio prolungato non è raccomandato in questi pazienti.

Exenatide a rilascio prolungato non è raccomandato nei pazienti con malattia renale in stadio terminale o con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Non sono richiesti aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di exenatide a rilascio prolungato in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Exenatide a rilascio prolungatoè adatto all'autosomministrazione da parte del paziente. Ogni kit deve essere usato da una sola persona ed è monouso.

Prima di iniziare il trattamento con exenatide a rilascio prolungato, si raccomanda fortemente che i pazienti e il personale di assistenza non sanitario vengano istruiti da un operatore sanitario.

Le "Istruzioni per l'utilizzatore" allegate alla confezione devono essere seguite attentamente.

Ogni dose deve essere somministrata mediante iniezione sottocutanea nell'addome, nella coscia o nella parte alta posteriore delle braccia immediatamente dopo la sospensione della polvere nel solvente.

Per le istruzioni sulla sospensione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6 e le "Istruzioni per l'utilizzatore".

04.3 Controindicazioni - 

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego - 

Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Exenatide a rilascio prolungato non deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa o intramuscolare.

Danno renale

Nei pazienti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi, dosi singole di exenatide a rilascio immediato hanno causato un aumento della frequenza e della gravità delle reazioni avverse gastrointestinali; pertanto, exenatide a rilascio prolungato non è raccomandato nei pazienti con malattia renale in fase terminale o con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min). L'esperienza clinica in pazienti con compromissione renale moderata è molto limitata e l'uso di exenatide a rilascio prolungato non è raccomandato.

Con exenatide ci sono stati casi non comuni di alterazione della funzione renale, incluso aumento della creatininemia, compromissione renale, peggioramento dell'insufficienza renale cronica e insufficienza renale acuta, che talvolta hanno richiesto l'emodialisi. Alcuni di questi eventi si sono verificati in pazienti che presentavano eventi in grado di alterare lo stato di idratazione, inclusi nausea, vomito e/o diarrea e/o che erano in trattamento con medicinali noti per alterare lo stato di idratazione/la funzione renale. I medicinali assunti contemporaneamente includevano gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, gli antagonisti dell'angiotensina II, farmaci antinfiammatori non steroidei e diuretici. La reversibilità dell'alterazione della funzione renale è stata osservata con un trattamento di supporto e con l'interruzione dell'assunzione degli agenti potenzialmente responsabili di questi eventi, incluso exenatide.

Patologia gastrointestinale grave

Exenatide a rilascio prolungato non è stato studiato in pazienti con gravi patologie gastrointestinali, inclusa la gastroparesi. Il suo uso è comunemente associato a reazioni avverse a livello gastrointestinale, comprendenti nausea, vomito e diarrea. Pertanto, l'uso di exenatide a rilascio prolungato non è consigliato nei pazienti con gravi patologie gastrointestinali.

Pancreatite acuta

L'uso di agonisti del recettore GLP-1 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Sono stati riportati spontaneamente casi di pancreatite acuta con exenatide a rilascio prolungato. La risoluzione della pancreatite è stata osservata con un trattamento di supporto, ma sono stati riportati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o morte. I pazienti devono essere informati del sintomo caratteristico della pancreatite acuta: forte e persistente dolore addominale. Se esiste il sospetto di pancreatite, exenatide a rilascio prolungato deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, il trattamento con exenatide a rilascio prolungato non deve essere ripreso. Si deve esercitare cautela nei pazienti con storia di pancreatite.

Medicinali usati contemporaneamente

L'uso di exenatide a rilascio prolungato in associazione ad insulina, derivati della D-fenilalanina (meglitinidi), inibitori dell'alfa-glucosidasi, inibitori della dipeptidil peptidasi-4 o altri agonisti del recettore GLP-1 non è stato studiato. L'uso di exenatide a rilascio prolungato in associazione ad exenatide a rilascio immediato non è stato studiato e non è raccomandato.

Interazioni con warfarin

Durante l'uso contemporaneo di warfarin ed exenatide sono stati riportati spontaneamente casi di aumentato INR (Rapporto Normalizzato Internazionale), talvolta associati a sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Ipoglicemia

Quando negli studi clinici exenatide a rilascio prolungato è stato usato in associazione ad una sulfanilurea, il rischio di ipoglicemia è aumentato. Inoltre, negli studi clinici, i pazienti con lieve compromissione renale, sottoposti al trattamento in associazione ad una sulfanilurea, hanno avuto un aumento dell'incidenza dell'ipoglicemia rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Per ridurre il rischio di ipoglicemia associato all'uso di una sulfanilurea, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose della sulfanilurea.

Rapida perdita di peso

In pazienti trattati con exenatide è stata osservata una rapida perdita di peso >1,5 kg a settimana. Una perdita di peso di questa entità può avere conseguenze dannose. Pazienti con rapida perdita di peso devono essere monitorati per i segni e sintomi di colelitiasi.

Interruzione del trattamento

Dopo l'interruzione, l'effetto di exenatide a rilascio prolungato può continuare dal momento che i livelli plasmatici di exenatide diminuiscono nell'arco di 10 settimane. La scelta di altri medicinali e la scelta della dose devono essere valutate di conseguenza, poiché le reazioni avverse possono continuare e l'efficacia può persistere, almeno in parte, fino a quando i livelli di exenatide non diminuiscono.

Eccipienti

Contenuto di sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente "senza sodio".

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione - 

Sulfaniluree

La dose di una sulfanilurea potrebbe richiedere un aggiustamento dovuto all'aumentato rischio di ipoglicemia associata alla terapia con sulfanilurea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Svuotamento gastrico

I risultati di uno studio che usa paracetamolo come marcatore dello svuotamento gastrico suggeriscono che l'effetto di exenatide a rilascio prolungato sul rallentamento dello svuotamento gastrico sia minore e non si prevede che determini delle riduzioni clinicamente significative della velocità e del grado dell'assorbimento dei medicinali orali somministrati contemporaneamente. Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose per i medicinali sensibili al ritardato svuotamento gastrico.

Quando, dopo 14 settimane di terapia di exenatide a rilascio prolungato, sono stati somministrati 1000 mg di paracetamolo in compresse, indipendentemente dai pasti, non sono state osservate variazioni significative dell'AUC del paracetamolo rispetto al periodo di controllo. La Cmaxdel paracetamolo è diminuita del 16% (a digiuno) e del 5% (a stomaco pieno) e il tmax è aumentato da circa 1 ora nel periodo di controllo a 1,4 ore (a digiuno) e 1,3 ore (a stomaco pieno).

I seguenti studi di interazione sono stati condotti usando 10 mcg di exenatide a rilascio immediato ma non con exenatide a rilascio prolungato:

Warfarin

Quando warfarin è stato somministrato 35 minuti dopo exenatide a rilascio immediato, è stato osservato un ritardo del tmax di circa 2 ore. Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla Cmax o l'AUC. È stato riportato spontaneamente un aumentato valore dell'INR durante l'uso concomitante di warfarin e exenatide a rilascio prolungato. L'INR deve essere controllato all'inizio della terapia di exenatide a rilascio prolungato nei pazienti in trattamento con warfarin e/o derivati cumarinici (vedere paragrafo 4.4 e 4.8).

Inibitori della Idrossi metil glutaril coenzima A (HMG CoA) reduttasi

L'AUC e la Cmax di lovastatina sono state diminuite rispettivamente di circa il 40% e 28%, e il tmax è stato ritardato di circa 4 ore quando exenatide a rilascio immediato è stato somministrato in associazione ad una singola dose di lovastatina (40 mg) rispetto a lovastatina somministrata da sola. Negli studi clinici a 30 settimane, controllati con placebo, con exenatide a rilascio immediato, l'uso concomitante di exenatide con inibitori della HMG CoA reduttasi non è stato associato ad una corrispondente variazione del profilo lipidico (vedere paragrafo 5.1). Non è richiesto un aggiustamento predeterminato della dose; tuttavia, i profili lipidici devono essere monitorati in maniera appropriata.

Digossina e lisinopril

In studi di interazione dell'effetto di exenatide a rilascio immediato sulla digossina e sul lisinopril non sono stati osservati effetti clinici rilevanti sulla Cmax o sull'AUC; tuttavia, è stato osservato un ritardo del tmax di circa 2 ore.

Etinilestradiolo e levonorgestrel

La somministrazione di un contraccettivo orale combinato (30 mcg di etinilestradiolo più 150 mcg di levonorgestrel) un'ora prima di exenatide a rilascio immediato non ha modificato l'AUC, la Cmax o la Cmin di etinilestradiolo o levonorgestrel. La somministrazione del contraccettivo orale combinato 35 minuti dopo exenatide non ha modificato l'AUC, ma ha determinato una riduzione del 45% della Cmax di etinilestradiolo e una riduzione del 27-41% della Cmax di levonorgestrel ed un ritardo di 2-4 ore del tmax dovuto allo svuotamento gastrico più lento. La riduzione della Cmax è di limitata rilevanza clinica e non è necessario nessun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d' interazione con exenatide solo negli adulti.

04.6 Gravidanza ed allattamento - 

Donne potenzialmente fertili

A causa del lungo periodo di eliminazione di exenatide a rilascio prolungato, le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo durante il trattamento con exenatide a rilascio prolungato. Exenatide a rilascio prolungatodeve essere interrotto almeno 3 mesi prima della gravidanza pianificata.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di exenatide a rilascio prolungato in donne in gravidanza non sono adeguati. Gli studi condotti sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato durante la gravidanza ed è raccomandato l'uso di insulina.

Allattamento

Non è noto se exenatide sia escreto nel latte materno. Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi di fertilità sull'essere umano.

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari - 

Exenatide a rilascio prolungato altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Quando exenatide a rilascio prolungatoviene usato in associazione ad una sulfanilurea, i pazienti devono essere informati di adottare le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di una reazione ipoglicemica mentre stanno guidando un veicolo o usando un macchinario.

04.8 Effetti indesiderati - 

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequenti sono state principalmente a livello gastrointestinale (nausea che è stata la reazione più frequente e associata all'inizio del trattamento ed è diminuita con il proseguo della terapia, e diarrea). In aggiunta, si sono verificate reazioni a livello del sito d'iniezione (prurito, noduli, eritema), ipoglicemia (con una sulfanilurea) e mal di testa. La maggior parte delle reazioni avverse associate con l'uso di exenatide a rilascio prolungato sono state di intensità da lieve a moderata.

Da quando exenatide a rilascio immediato è stata commercializzata la pancreatite acuta è stata riportata con una frequenza non nota e l'insufficienza renale acuta è stata riportata non comunemente (vedere paragrafo 4.4).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse di exenatide a rilascio prolungato identificate da studi clinici e segnalazioni spontanee (non osservate negli studi clinici, frequenza non nota) sono riassunte di seguito nella Tabella 1.

La fonte di dati degli studi clinici su exenatide include 18 studi clinici controllati con placebo 21 con controllo attivo e 2 studi clinici in aperto. Le terapie di base comprendevano dieta ed esercizio fisico, metformina, una sulfanilurea, un tiazolidindione o una associazione di medicinali ipoglicemizzanti orali.

Le reazioni sono di seguito elencate secondo i termini stabiliti dal MedDRA sulla base della classificazione per sistemi ed organi e alla frequenza assoluta. La frequenza è così definita: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Reazioni avverse di exenatide a rilascio prolungato identificate dagli studi clinici e dalle segnalazioni spontanee

Classificazione per sistemi e organi/reazione avversa Frequenza
Molto comune Comune Non comune Rara Molto rara Non nota
Disturbi del sistema immunitario            
Reazione anafilattica          
Disturbi del metabolismo e della nutrizione            
Ipoglicemia (con una sulfanilurea)          
Riduzione dell'appetito          
Disidratazione          
Patologie del sistema nervoso            
Cefalea          
Vertigini          
Disgeusia          
Sonnolenza          
Patologie gastrointestinali            
Ostruzione intestinale          
Pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.4)          
Nausea          
Vomito          
Diarrea          
Dispepsia          
Dolore addominale          
Malattia da reflusso gastroesofageo          
Distensione addominale          
Eruttazione          
Costipazione          
Flatulenza          
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo            
Rash maculare e papulare          
Prurito e/o orticaria          
Edema angioneurotico          
Ascesso e cellulite al sito di iniezione          
Iperidrosi          
Alopecia          
Patologie renali e urinarie            
Alterata funzione renale comprendente insufficienza renale acuta, peggioramento della insufficienza renale cronica, compromissione della funzione renale, aumento della creatininemia (vedere paragrafo 4.4)          
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione            
Prurito a livello del sito d'iniezione          
Affaticamento          
Eritema a livello del sito di iniezione          
Rash a livello del sito di iniezione          
Astenia          
Sensazione di nervosismo          
Esami diagnostici            
Aumento del Rapporto Normalizzato Internazionale (vedere paragrafo 4.4)          

¹ Incidenza basata sugli studi di efficacia e sicurezza a lungo termine completati con exenatide a rilascio prolungato n=2868 totale (pazienti trattati con sulfanilurea n=1002).

² Incidenza basata sui dati di segnalazioni spontanee con exenatide a rilascio prolungato (denominatore non noto).

Descrizione di selezionate reazioni avverse

Ipoglicemia

L'incidenza dell'ipoglicemia è aumentata quando exenatide a rilascio prolungato è stato usato in associazione con una sulfanilurea (24,0% versus 5,4%) (vedere paragrafo 4.4). Per ridurre il rischio di ipoglicemia associato con l'uso di una sulfanilurea, può essere considerata la riduzione della dose della sulfanilurea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Exenatide a rilascio prolungato è stato associato con un'incidenza significativamente inferiore di episodi di ipoglicemia rispetto all'insulina basale nei pazienti che ricevevano anche una terapia di metformina (3% versus 19%) e anche nei pazienti che ricevevano una terapia di metformina associata a sulfanilurea (20% versus 42%).

Negli 11 studi con exenatide a rilascio prolungato, la maggior parte degli episodi (99,9% n=649) di ipoglicemia sono stati minori e si sono risolti con la somministrazione orale di carboidrati. Un solo paziente ha riportato un episodio di ipoglicemia maggiore poiché ha avuto un basso valore di glicemia (2,2 mmol/l) e ha richiesto assistenza con un trattamento orale di carboidrati che ha risolto l'evento.

Nausea

La reazione avversa riportata più frequentemente è stata la nausea. Nei pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato, generalmente il 20% ha riportato almeno un episodio di nausea rispetto al 34% dei pazienti trattati con exenatide a rilascio immediato. La maggior parte degli episodi di nausea sono stati da lievi a moderati. Con la continuazione della terapia, la frequenza si è ridotta nella maggior parte dei pazienti che inizialmente avevano avuto la nausea.

L'incidenza della sospensione della terapia a causa degli eventi avversi durante lo studio clinico controllato a 30 settimane è stata del 6% nei pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato, del 5% nei pazienti trattati con exenatide a rilascio immediato. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento in ciascun gruppo di trattamento sono stati la nausea e il vomito. La sospensione a causa della nausea o del vomito è stata <1% per i pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato e dell'1% nei pazienti trattati con exenatide a rilascio immediato.

Reazioni a livello del sito di iniezione

Durante i 6 mesi della fase controllata degli studi sono state riportate reazioni a livello del sito di iniezione con una frequenza maggiore nei pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato rispetto ai pazienti trattati con il comparatore (16% versus il range 2-7%). Queste reazioni a livello del sito di iniezione sono state generalmente lievi e normalmente non hanno portato al ritiro dagli studi. I pazienti possono essere trattati per alleviare i sintomi mentre continuano il trattamento. Per le iniezioni successive deve essere usato un diverso sito di iniezione ogni settimana. Nelle esperienze post-marketing, sono stati segnalati casi di ascesso e cellulite al sito di iniezione.

Negli studi clinici sono stati osservati molto frequentemente dei piccoli noduli sottocutanei a livello del sito di iniezione, in linea con le proprietà note delle fomulazioni in microsfere del polimero poly (D,L-lactide-co-glicolide). La maggior parte dei noduli individuali sono stati asintomatici, non hanno interferito con la partecipazione allo studio e si sono risolti in 4-8 settimane.

Immunogenicità

In linea con la potenziale immunogenicità dei farmaci proteici e peptidici, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-exenatide a seguito del trattamento con exenatide a rilascio prolungato. Nella maggior parte dei pazienti che sviluppano anticorpi, il titolo anticorpale diminuisce nel tempo.

La presenza di anticorpi (titolo alto o basso) non è predittiva del controllo della glicemia per un singolo paziente.

Negli studi clinici di exenatide a rilascio prolungato, circa il 45% dei pazienti ha avuto un titolo di anticorpi anti-exenatide basso alla fine dello studio. La percentuale complessiva dei pazienti con positività anticorpale è stata consistente in tutti gli studi clinici. In generale, il livello di controllo glicemico (HbA1c) è stato paragonabile a quello osservato nei pazienti senza risposta anticorpale. Negli studi di fase 3, in media, il 12% dei pazienti hanno avuto un titolo anticorpale più alto. In una parte di questi la risposta glicemica a exenatide a rilascio prolungato è stata assente alla fine del periodo controllato degli studi; il 2,6% dei pazienti non ha mostrato miglioramenti della glicemia con titoli anticorpali più alti, mentre l'1,6% non ha mostrato miglioramenti con negatività anticorpale.

I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-exenatide tendono ad avere più reazioni a livello del sito di iniezione (per esempio: arrossamento della cute e prurito), ma, d'altro canto, manifestano eventi avversi di incidenza e tipologia simili ai pazienti che non hanno sviluppato anticorpi anti-exenatide.

Per i pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato, l'incidenza di reazioni potenzialmente immunogeniche a livello del sito di iniezione (più comunemente prurito con o senza eritema) nel corso dello studio a 30 settimane e dei due studi a 26 settimane, è stata del 9%. Queste reazioni sono state osservate meno comunemente nei pazienti con negatività anticorpale (4%) rispetto ai pazienti con positività anticorpale (13%), con un'incidenza maggiore in quelli con un maggiore titolo di anticorpi.

L'esame di campioni anticorpo-positivi non ha evidenziato alcuna significativa reattività crociata con peptidi endogeni simili (glucagone o GLP-1).

Rapida perdita di peso

In uno studio clinico a 30 settimane, circa il 3% dei pazienti (n=4/148) trattati con exenatide a rilascio prolungato ha manifestato almeno un periodo di tempo di rapida perdita di peso (la perdita di peso corporeo rilevata tra 2 visite di controllo consecutive nello studio è stata maggiore di 1,5 kg/settimana).

Aumento della frequenza cardiaca

Un incremento medio della frequenza cardiaca (FC) di 2,6 battiti al minuto (bpm) rispetto al basale (74 bpm) è stato osservato in studi clinici aggregati di exenatide a rilascio prolungato. Il quindici percento dei pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato ha avuto incrementi medi della FC ≥10 bpm; approssimativamente dal 5% al 10% di soggetti all'interno degli altri gruppi di trattamento ha avuto incrementi medi della FC ≥10 bpm.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio - 

Gli effetti del sovradosaggio con exenatide (sulla base degli studi clinici con exenatide a rilascio immediato) includono nausea grave, vomito grave e rapida riduzione della glicemia. In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto a seconda dei segni clinici e dei sintomi manifestati dal paziente.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - 

05.1 Proprieta' farmacodinamiche - 

Categoria farmacoterapeutica: medicinali usati nel diabete, altri ipoglicemizzanti, escluse le insuline.

Codice ATC: A10BX04.

Meccanismo d'azione

Exenatide è un agonista del recettore del glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) che mostra numerose azioni antiiperglicemiche del glucagon-like-peptide-1 (GLP-1). La sequenza degli aminoacidi di exenatide si sovrappone in parte a quella del GLP-1 umano. Exenatide ha mostrato in vitro di legarsi al recettore del GLP-1 umano e di attivarlo con un meccanismo di azione mediato dall'AMP ciclico e/o da altre vie di segnalazione intracellulare.

Exenatide aumenta la secrezione di insulina dalle cellule beta del pancreas con una modalità glucosio-dipendente. Man mano che la glicemia diminuisce, la secrezione di insulina rallenta. Quando exenatide è stato usato in associazione con metformina e/o tiazolidindione, non è stato osservato nessun aumento dell'incidenza di ipoglicemia rispetto al placebo in associazione con metformina e/o tiazolidindione, ciò può essere dovuto a questo meccanismo insulinotropico glucosio-dipendente (vedere paragrafo 4.4).

Exenatide sopprime la secrezione di glucagone che è noto essere inappropriatamente elevata nei pazienti con diabete di tipo 2. Concentrazioni più basse di glucagone determinano una riduzione dell'output epatico di glucosio. Tuttavia, exenatide non altera la normale risposta del glucagone e le altre risposte ormonali all'ipoglicemia.

Exenatide rallenta lo svuotamento gastrico e di conseguenza riduce la velocità con cui il glucosio introdotto con il pasto compare in circolo.

È stato dimostrato che la somministrazione di exenatide riduce l'assunzione di cibo a seguito di una riduzione dell'appetito e di un aumento del senso di sazietà.

Effetti farmacodinamici

Exenatide migliora il controllo glicemico attraverso gli effetti prolungati sulla riduzione della glicemia a digiuno e post-prandiale nei pazienti con diabete di tipo 2. A differenza del GLP-1 endogeno, exenatide a rilascio prolungato ha un profilo farmacocinetico e farmacodinamico negli uomini adeguato ad una somministrazione una volta a settimana.

Uno studio farmacodinamico con exenatide ha dimostrato nei pazienti con diabete di tipo 2 (n=13) un ripristino della prima fase della secrezione dell'insulina e un miglioramento della seconda fase della secrezione dell'insulina in risposta alla somministrazione di un bolo intravenoso di glucosio.

Efficacia e sicurezza clinica

I risultati degli studi clinici a lungo termine di exenatide a rilascio prolungato sono di seguito presentati; questi studi hanno coinvolto 1628 soggetti (804 trattati con exenatide a rilascio prolungato), 54% uomini e 46% donne, 281 soggetti (141 trattati con exenatide a rilascio prolungato) avevano un'età ≥65 anni.

Controllo glicemico

In due studi exenatide a rilascio prolungato 2 mg una volta a settimana è stato confrontato con exenatide a rilascio immediato 5 mcg due volte al giorno per 4 settimane seguito da exenatide a rilascio immediato 10 mcg due volte al giorno. Uno studio è durato 24 settimane (n=252) e l'altro studio è durato 30 settimane (n=295) ed è stato seguito da una fase di estensione in aperto dove tutti i pazienti sono stati trattati con exenatide a rilascio prolungato 2 mg una volta a settimana per altre 22 settimane (n=243). In ambedue gli studi le riduzioni dell'HbA1c sono state evidenti in entrambi i gruppi di trattamento già alla prima misurazione dell'HbA1c (dopo 4 o 6 settimane) dopo l'inizio del trattamento.

Exenatide a rilascio prolungato ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell'HbA1c rispetto ai pazienti che hanno ricevuto exenatide a rilascio immediato (Tabella 2).

Un effetto clinicamente rilevante sull'HbA1c è stato osservato sia nei pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato che in quelli trattati con exenatide due volte al giorno, in entrambi gli studi, indipendentemente dalla terapia antidiabetica di base.

Un numero maggiore di pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato rispetto ai pazienti trattati con exenatide a rilascio immediato ha ottenuto una riduzione dell'HbA1c ≤7% o <7%, in maniera statisticamente e clinicamente significativa, in entrambi gli studi (rispettivamente, p <0,05 e p ≤0,0001).

Sia i pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato che quelli trattati con exenatide a rilascio immediato hanno ottenuto una riduzione del peso corporeo rispetto al valore basale, sebbene le differenze tra i due bracci di trattamento non siano state significative.

Ulteriori riduzioni dell'HbA1c e una riduzione del peso mantenuta nel tempo sono state osservate per almeno 52 settimane nei pazienti che hanno completato sia lo studio controllato a 30 settimane sia lo studio di estensione non controllato. I pazienti valutabili che sono passati da exenatide a rilascio immediato a exenatide a rilascio prolungato (n=121) hanno ottenuto lo stesso miglioramento dell'HbA1c pari a -2,0%, alla fine delle 22 settimane di estensione rispetto al valore basale iniziale, così come i pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato per 52 settimane.

Tabella 2: Risultati di due studi di exenatide a rilascio prolungato versus exenatide a rilascio immediato in associazione solo a dieta ed esercizio fisico, a metformina e/o sulfanilurea e a metformina e/o tiazolidindione (campione di pazienti "intent to treat")

Studio a 24 settimane Exenatide a rilascio prolungato 2 mg Exenatide a rilascio immediato 10 mcg due volte al giorno
N 129 123
HbA1c media (%)    
Basale 8,5 8,4
Variazione dal basale (±ES) -1,6 (±0,1)** -0,9 (±0,1)
Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (IC del 95%) -0,67 (-0,94, -0,39)**
Pazienti (%) che hanno ottenuto un HbA1c <7% 58 30
Variazione della glicemia a digiuno (mmol/l) (±ES) -1,4 (±0,2) -0,3 (±0,2)
Peso corporeo medio (kg)    
Basale 97 94
Variazione dal basale (±ES) -2,3 (±0,4) -1,4 (±0,4)
Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (IC del 95%) -0,95 (-1,91; 0,01)
     
Studio a 30 settimane    
N 148 147
HbA1c media (%)    
Basale 8,3 8,3
Variazione dal basale (±ES) -1,9 (±0,1)* -1,5 (±0,1)
Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (IC del 95%) -0,33 (-0,54; -0,12)*
Pazienti (%) che hanno ottenuto un HbA1c ≤7 % 73 57
Variazione della glicemia a digiuno (mmol/l) (±ES) -2,3 (±0,2) -1,4 (±0,2)
Peso corporeo medio (kg)    
Basale 102 102
Variazione dal basale (±ES) -3,7 (±0,5) -3,6 (±0,5)
Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (IC del 95%) -0,08 (-1,29; 1,12)

ES = errore standard, IC = intervallo di confidenza, * p <0,05, **p <0,0001

È stato condotto uno studio di 26 settimane in cui exenatide a rilascio prolungato 2 mg è stato confrontato con insulina glargine una volta al giorno. Exenatide a rilascio prolungato ha dimostrato una maggiore variazione dell'HbA1c rispetto all'insulina glargine. Rispetto al trattamento con insulina glargine, il trattamento con exenatide a rilascio prolungato ha significativamente ridotto il peso corporeo medio ed è stato associato con un minor numero di eventi di ipoglicemia (Tabella 3).

Tabella 3: Risultati di uno studio a 26 settimane di exenatide a rilascio prolungato versus insulina glargine in associazione a metformina da sola o metformina e sulfanilurea (campione di pazienti "intent to treat")

  Exenatide a rilascio prolungato 2 mg Insulina glargine¹
N 233 223
HbA1c media (%)    
Basale 8,3 8,3
Variazione dal basale (±ES) -1,5 (±0,1)* -1,3 (±0,1)*
Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (IC del 95%) -0,16 (-0,29, -0,03)*
Pazienti (%) che hanno ottenuto un HbA1c ≤7% 62 54
Variazione della glicemia a digiuno (mmol/l) (±ES) -2,1 (±0,2) -2,8 (±0,2)
Peso corporeo medio (kg)    
Basale 91 91
Variazione dal basale (±ES) -2,6 (±0,2) +1,4 (±0,2)
Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (IC del 95%) -4,05 (-4,57; -3,52)*

ES = errore standard, IC = intervallo di confidenza, * p <0,05

¹ L'insulina glargine è stata dosata al target della concentrazione di glucosio pari a 4,0-5,5 mmol/l (72-100 mg/dl). La dose media di insulina glargine all'inizio del trattamento è stata pari a 10,1 UI/die con aumenti fino a 31,1 UI/die per i pazienti trattati con insulina glargine.

I risultati alla settimana 156 erano compatibili con quelli precedentemente riportati nel report ad interim alla settimana 26. Il trattamento con exenatide a rilascio prolungato migliorava persistentemente e significativamente il controllo glicemico e il controllo del peso, rispetto al trattamento con insulina glargine. I risultati relativi alla sicurezza dopo 156 settimane erano compatibili con quelli riportati a 26 settimane.

In uno studio a 26 settimane in doppio cieco exenatide a rilascio prolungato è stato confrontato alle massime dosi giornaliere di sitagliptin e pioglitazone in soggetti che stavano assumendo anche metformina. Tutti i gruppi di trattamento hanno avuto una riduzione significativa dell'HbA1crispetto al valore basale. Exenatide a rilascio prolungato ha dimostrato una superiorità in termini di variazione dell'HbA1c dal valore basale rispetto sia a sitagliptin che a pioglitazone.

Exenatide a rilascio prolungato ha dimostrato una riduzione del peso corporeo significativamente maggiore rispetto a sitagliptin. I pazienti trattati con pioglitazone hanno avuto un aumento del peso corporeo (Tabella 4).

Tabella 4: Risultati di uno studio a 26 settimane di Exenatide a rilascio prolungato versus sitagliptin e versus pioglitazone in associazione a metformina (campione di pazienti "intent to treat")

  Exenatide a rilascio prolungato 2 mg Sitagliptin 100 mg Pioglitazone 45 mg
N 160 166 165
HbA1c media (%)      
Basale 8,6 8,5 8,5
Variazione dal basale (±ES) -1,6 (±0,1)* -0,9(±0,1)* -1,2 (±0,1)*
Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (IC del 95%) versus sitagliptin -0,63 (-0,89; -0,37)**
Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (IC del 95%) versus pioglitazone -0,32 (-0,57; -0,06)*
Pazienti (%) che hanno ottenuto un HbA1c ≤7% 62 36 49
Variazione della glicemia a digiuno (mmol/l) (±ES) -1,8 (±0,2) -0,9 (±0,2) -1,5 (±0,2)
Peso corporeo medio (kg)      
Basale 89 87 88
Variazione dal basale (±ES) -2,3 (±0,3) -0,8 (±0,3) +2,8 (±0,3)
Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (IC del 95%) versus sitagliptin -1,54 (-2,35; -0,72)*
Differenza media della variazione dal basale tra i trattamenti (IC del 95%) versus pioglitazone -5,10 (-5,91; -4,28)**

ES = errore standard, IC = intervallo di confidenza, * p <0,05, **p <0,0001

Peso corporeo

Una riduzione del peso corporeo rispetto al basale è stata osservata in tutti gli studi con exenatide a rilascio prolungato. Questa riduzione del peso corporeo è stata osservata nei pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato indipendentemente dal fatto che si sia verificata la nausea sebbene la riduzione sia stata maggiore nel gruppo con la nausea (riduzione media da -2,9 kg a -5,2 kg in presenza di nausea rispetto ad una riduzione media da -2,2 kg a -2,9 kg con assenza di nausea).

La proporzione di pazienti che ha avuto sia una riduzione del peso corporeo che dell'HbA1c varia dal 70 al 79% (la proporzione di pazienti che ha avuto una riduzione dell'HbA1c varia dall'88% al 96%).

Glicemia plasmatica/sierica

Il trattamento con exenatide a rilascio prolungato ha determinato riduzioni significative della glicemia plasmatica/sierica a digiuno, queste riduzioni sono state osservate già dopo 4 settimane. Ulteriori riduzioni sono state osservate nelle concentrazioni postprandiali. Il miglioramento della glicemia plasmatica/sierica a digiuno è stato mantenuto per 52 settimane.

Funzione beta-cellulare

Gli studi clinici con exenatide a rilascio prolungato hanno indicato un miglioramento della funzione beta-cellulare, usando metodi di misurazione come "l'homeostasis model assessment" (HOMA-B). La durata dell'effetto sulla funzione beta-cellulare è stata mantenuta per 52 settimane.

Pressione del sangue

Negli studi con exenatide a rilascio prolungato è stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica (da 2,9 mmHg a 4,7 mmHg). In uno studio di confronto con exenatide a rilascio immediato a 30 settimane sia exenatide a rilascio prolungato che exenatide a rilascio immediato hanno ridotto in maniera significativa la pressione del sangue sistolica dal valore basale (4,7±1,1 mmHg e 3,4±1,1 mmHg rispettivamente) e la differenza tra i trattamenti non è stata significativa. Il miglioramento della pressione sanguigna è stato mantenuto per 52 settimane.

Lipidi a digiuno

Exenatide a rilascio prolungato non ha mostrato effetti avversi sui parametri dei lipidi.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con exenatide a rilascio prolungato in uno o più sottogruppi della popolazione in età pediatrica con diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso in età pediatrica).

05.2 Proprieta' farmacocinetiche - 

Le caratteristiche di assorbimento di exenatide riflettono le caratteristiche del rilascio prolungato proprie della formulazione di exenatide a rilascio prolungato. Una volta assorbito in circolo, exenatide viene distribuito ed eliminato secondo le proprietà farmacocinetiche sistemiche conosciute (come descritte in questo paragrafo).

Assorbimento

Dopo la somministrazione settimanale di exenatide a rilascio prolungato 2 mg, le concentrazioni medie di exenatide hanno superato le concentrazioni minime efficaci (~50 pg/ml) in 2 settimane con un aumento graduale della concentrazione plasmatica media di exenatide in 6-7 settimane.Successivamente sono state mantenute delle concentrazioni di exenatide di circa 300 pg/ml indicando che è stato raggiunto lo steady-state. Le concentrazioni di exenatide allo steady-state sono mantenute nell'intervallo di tempo di una settimana tra i dosaggi con minima fluttuazione (di picchi e depressioni) da questa concentrazione terapeutica media.

Distribuzione

Il volume apparente medio di distribuzione di exenatide dopo somministrazione sottocutanea di una singola dose di exenatide è 28 l.

Biotrasformazione ed eliminazione

Studi non-clinici hanno mostrato che exenatide è eliminato principalmente per filtrazione glomerulare con successiva degradazione proteolitica. La clearance apparente media di exenatide è 9 l/h. Queste caratteristiche farmacocinetiche di exenatide sono indipendenti dalla dose. Circa 10 settimane dopo la sospensione della terapia con exenatide a rilascio prolungato, le concentrazioni plasmatiche di exenatide sono scese sotto le concentrazioni minime rilevabili.

Popolazioni speciali

Danno renale

L'analisi farmacocinetica della popolazione dei pazienti con danno renale che hanno ricevuto 2 mg di exenatide a rilascio prolungato indica che ci può essere un aumento dell'esposizione sistemica di circa il 74% e il 23% (previsione mediana in ciascun gruppo), rispettivamente nei pazienti con compromissione renale moderata (N=10) e lieve (N=56) rispetto ai pazienti con funzione renale normale (N=84).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica non sono stati condotti studi di farmacocinetica. Exenatide è eliminato principalmente per via renale; pertanto, non è atteso che una disfunzione epatica alteri le concentrazioni plasmatiche di exenatide.

Sesso, razza e peso corporeo

Sesso, razza e peso corporeo non hanno un'influenza clinicamente rilevante sulle proprietà farmacocinetiche di exenatide.

Anziani

I dati nei pazienti anziani sono limitati, ma non suggeriscono alcuna variazione marcata nell'esposizione ad exenatide con l'aumento dell'età fino a circa 75 anni.

In uno studio di farmacocinetica con exenatide a rilascio immediato in pazienti con diabete di tipo 2, la somministrazione di exenatide (10 mcg) ha determinato un aumento medio dell'AUC di exenatide del 36% in 15 soggetti anziani di età compresa tra 75 e 85 anni rispetto a 15 soggetti di età tra 45 e 65 anni probabilmente in relazione alla ridotta funzionalità renale nel gruppo di età maggiore (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

In uno studio di farmacocinetica con exenatide a rilascio immediato su 13 pazienti con diabete di tipo 2 di età compresa tra i 12 e 16 anni, la somministrazione di exenatide (5 mcg) in dose singola ha determinato valori leggermente inferiori dell'AUC media (16% inferiore) e della Cmax(25% inferiore) rispetto a quelli osservati in pazienti adulti. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica con exenatide a rilascio prolungato nella popolazione pediatrica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - 

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute o genotossicità condotti con exenatide a rilascio immediato o exenatide a rilascio prolungato.

In uno studio di cancerogenicità di 104 settimane con exenatide a rilascio prolungato, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di tumori a cellule C tiroidee (adenoma e/o carcinoma) nei ratti a tutte le dosi (da 1,4 a 26 volte l'esposizione clinica nell'uomo con exenatide a rilascio prolungato). Non è attualmente nota la rilevanza di questi risultati per l'uomo.

Gli studi su animali con exenatide non hanno indicato effetti dannosi diretti sulla fertilità; alte dosi di exenatide hanno causato effetti sullo scheletro e ridotto lo sviluppo fetale e neonatale.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - 

06.1 Eccipienti - 

Polvere

poly (D,L-lactide-co-glicolide);

saccarosio.

Solvente

croscaramellosa sodica;

sodio cloruro;

polisorbato 20;

fosfato sodico diidrogeno monoidrato;

fosfato disodico eptaidrato;

acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilita' - 

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validita' - 

3 anni.

Dopo la sospensione

La sospensione deve essere iniettata immediatamente dopo avere miscelato la polvere e il solvente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - 

Conservare in frigorifero (2° C - 8° C).

Non congelare.

Prima dell'uso, il kit può essere tenuto fino a 4 settimane ad una temperatura inferiore a 30° C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la miscelazione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione - 

La polvere è confezionata in un flaconcino di vetro Tipo I di 3 ml chiuso con un disco di gomma clorobutile e una ghiera di alluminio con un cappuccio di plastica flip-off.

Il solvente è confezionato in una siringa preriempita da 1,5 ml di vetro Tipo I chiusa con un cappuccio di gomma bromobutile e un pistone di gomma.

Ogni kit monodose contiene un flaconcino con 2 mg di exenatide, una siringa preriempita con 0,65 ml di solvente, un connettore del flaconcino e due aghi per iniezione (uno di riserva).

Confezione da 4 kit monodose e una confezione multipla contenente 12 kit monodose (3 confezioni x 4). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - 

Il paziente deve essere informato di gettare via l'ago in maniera sicura, con l'ago ancora inserito dopo ogni iniezione. Il paziente non ha bisogno di conservare alcun componente del kit monouso.

Il solvente deve essere ispezionato visivamente prima dell'uso. Il solvente deve essere usato solo se è limpido e privo di particelle. Dopo la sospensione, la miscela deve essere usata solo se appare da bianca a bianca sporca e torbida.

Exenatide a rilascio prolungato deve essere iniettato immediatamente dopo la sospensione della polvere nel solvente.

Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato se è stato congelato.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - 

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Svezia

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - 

EU/1/11/696/001-002

041276015

041276027

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - 

Data della prima autorizzazione: 17 Giugno 2011

Data del rinnovo più recente: 17 Giugno 2016

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - 

Febbraio 2016

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE - 

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ - 




Ultima modifica dell'articolo: 13/06/2017