Arkas - Foglio Illustrativo

Principi attivi: Atorvastatina

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film
ARKAS 20 mg compresse rivestite con film
ARKAS 40 mg compresse rivestite con film

I foglietti illustrativi di Arkas sono disponibili per le confezioni:

IndicazioniPerché si usa Arkas? A cosa serve?

ARKAS appartiene a un gruppo di farmaci noti come statine, che regolano i livelli di lipidi (grassi).

ARKAS viene utilizzato per ridurre i livelli di lipidi nel sangue, noti come colesterolo e trigliceridi, quando una dieta a basso contenuto di grassi e modifiche negli stili di vita non hanno avuto successo. Se è a rischio elevato di malattie cardiovascolari, ARKAS può anche essere impiegato per ridurre questo rischio, anche se i livelli di colesterolo sono normali. Durante il trattamento deve proseguire una dieta standard per ridurre il colesterolo.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Arkas?

Non prenda ARKAS

  • se è allergico all'atorvastatina, o a medicinali simili utilizzati per ridurre il livelli di lipidi nel sangue, o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale
  • elencati al paragrafo 6.
  • Se ha o se ha avuto una malattia a carico del fegato.
  • Se i risultati dei test di funzionalità epatica hanno evidenziato valori inspiegabilmente alterati.
  • Se è una donna in età fertile e non utilizza un metodo affidabile di contraccezione.
  • Se è incinta o sta pianificando una gravidanza.
  • Se sta allattando al seno.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Arkas?

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere ARKAS.

Di seguito sono elencate le ragioni per le quali ARKAS può non essere adatto per lei:

  • se ha avuto un precedente di ictus con emorragia cerebrale, o ha delle piccole sacche di liquido nel cervello a causa di un ictus pregresso.
  • Se soffre di problemi renali.
  • Se ha una ghiandola tiroidea poco funzionante (ipotiroidismo).
  • Se ha avuto dolori muscolari ripetuti o inspiegabili, una storia personale o familiare di problemi muscolari. Inoltre, informi il medico o il farmacista se ha una debolezza muscolare costante. Potrebbero essere necessari ulteriori esami e medicinali per la diagnosi e il trattamento di questa condizione.
  • Se ha avuto precedenti problemi muscolari durante il trattamento con altri medicinali ipolipemizzanti (per es. altri medicinali della classe delle statine o dei fibrati).
  • Se beve regolarmente grandi quantità di alcool.
  • Se ha precedenti di malattia epatica in anamnesi.
  • Se Lei ha più di 70 anni.

Mentre sta prendendo questo medicinale il medico controllerà attentamente se ha il diabete o se è a rischio di sviluppare il diabete. Se ha alti livelli di zuccheri e grassi nel sangue, è in sovrappeso e ha la pressione alta è probabilmente a rischio di sviluppare il diabete.

Controlli col medico o farmacista prima di prendere ARKAS

Se una qualsiasi di queste condizioni si riferisce al suo caso, il medico dovrà effettuare un esame del sangue prima ed eventualmente durante il trattamento con ARKAS per prevedere il rischio di effetti indesiderati di tipo muscolare. E' noto che il rischio di effetti indesiderati di tipo muscolare (ad esempio rabdiomiolisi) aumenta quando alcuni medicinali vengono assunti contemporaneamente (vedere paragrafo 2 "Altri medicinali e ARKAS").

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Arkas?

Altri medicinali e ARKAS

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Alcuni medicinali possono alterare l'effetto di ARKAS oppure l'effetto di questi medicinali può essere modificato da ARKAS. Questo tipo di interazione può ridurre l'effetto di uno o entrambi i medicinali. In alternativa, può aumentare il rischio o la gravità degli effetti indesiderati inclusa una condizione di logoramento dei muscoli nota come rabdiomiolisi, descritta nella Sezione 4.

ARKAS con cibo e bevande

Si rimanda al paragrafo 3 per le istruzioni su come prendere ARKAS. Tenga ben presente quanto segue:

Succo di pompelmo

Non deve bere più di uno o due piccoli bicchieri al giorno di succo di pompelmo perché quantità elevate di succo di pompelmo possono alterare gli effetti di ARKAS.

Alcool

Eviti di bere quantità troppo elevate di alcool quando assume questo medicinale. Per ulteriori dettagli consultare la Sezione 2. "Avvertenze e precauzioni".

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Non deve usare ARKAS se è incinta o sta pianificando una gravidanza. Non deve usare ARKAS se pensa di poter restare incinta a meno che non usi un metodo di contraccezione efficace.

Non assuma ARKAS se sta allattando.

La sicurezza di ARKAS durante la gravidanza e l'allattamento non è stata ancora dimostrata. Consulti il medico o il farmacista prima di assumere qualsiasi farmaco.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Il farmaco non altera di norma la capacità di guidare o di usare macchinari. Non si metta tuttavia alla guida di un autoveicolo se questo medicinale altera la sua capacità di guidare. Non usi strumenti o macchinari se la sua capacità di utilizzarli è alterata da questo medicinale.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Arkas: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Prima di incominciare il trattamento il medico Le farà seguire una dieta a basso contenuto di colesterolo, che dovrà essere continuata durante il trattamento con ARKAS.

La dose abituale di ARKAS è 10 mg una volta al giorno in adulti e bambini a partire dai 10 anni di età. Se necessario, questa dose può essere aumentata dal medico fino al raggiungimento della dose di cui ha bisogno. Il medico adatterà il dosaggio a intervalli di 4 o più settimane. La dose massima di ARKAS è pari a 80 mg una volta al giorno negli adulti e a 20 mg una volta al giorno nei bambini.

Le compresse di ARKAS devono essere ingerite intere con un sorso d'acqua e possono essere assunte in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. Cerchi tuttavia di prendere le compresse ogni giorno alla stessa ora.

La durata del trattamento con ARKAS viene stabilita dal medico.

E' pregato di consultare il medico se ritiene che l'effetto di ARKAS sia troppo forte o troppo debole.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Arkas

Se prende più ARKAS di quanto deve

Se incidentalmente prende troppe compresse di ARKAS (un numero superiore alla dose abituale), contatti il medico o l'ospedale più vicino per avere una consulenza in merito.

Se dimentica di prendere ARKAS

Se dimentica di prendere una dose, prenda la dose successiva all'ora giusta. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza dell'altra dose.

Se interrompe il trattamento con ARKAS

In caso di ulteriori domande circa l'uso di questo medicinale o se vuole interrompere il trattamento, chieda al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Arkas?

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Se si verifica uno dei seguenti effetti indesiderati gravi, smetta di prendere le compresse e si rivolga immediatamente al medico oppure si rechi al più vicino Pronto Soccorso.

Rari: riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10.000:

  • Grave reazione allergica che causa rigonfiamento di viso, lingua e trachea con possibili gravi conseguenze respiratorie.
  • Condizione grave caratterizzata da grave desquamazione e rigonfiamento della pelle, formazione di bolle con coinvolgimento di pelle, bocca, occhi e organi genitali e febbre. Grave rash caratterizzato da chiazze di colore rosa-rosso soprattutto sul palmo delle mani o sulle piante dei piedi, con possibile formazione di bolle.
  • Debolezza, dolorabilità o dolore muscolare, e in particolare se nel contempo non si sente bene o ha la febbre, probabilmente in conseguenza ad un anomalo collasso muscolare potenzialmente pericoloso per la vita che può portare a problemi renali.

Molto rari: si manifestano in meno di 1 su 10.000 utilizzatori:

  • La comparsa di sanguinamenti o ematomi inaspettati o inusuali può essere indicativa di un problema epatico. Consulti il suo medico appena possibile.

Altri effetti indesiderati segnalati con ARKAS sono

Effetti indesiderati comuni (riguardano 1-10 utilizzatori su 100) sono:

Effetti indesiderati non comuni (riguardano 1-10 utilizzatori su 1.000) sono:

Effetti indesiderati rari (riguardano 1-10 utilizzatori su 10.000) sono:

Effetti indesiderati molto rari (riguardano meno di 1 utilizzatore su 10.000) sono:

Effetti indesiderati di frequenza non nota (la frequenza non può essere valutata dai dati disponibili):

  • debolezza muscolare costante

Possibili effetti indesiderati segnalati con alcune statine (farmaci dello stesso gruppo):

  • Difficoltà nella sfera sessuale
  • Depressione
  • Difficoltà respiratorie, inclusi tosse persistente e/o respiro corto o febbre.
  • Diabete. Questo è più probabile se ha alti livelli di zuccheri e grassi nel sangue, è in sovrappeso e ha la pressione alta. Il medico la controllerà mentre sta prendendo questo medicinale.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Flacone di plastica: Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Blister Al/Al: Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza indicata sul blister o sul confezionamento esterno dopo la dicitura {scad.}. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Composizione e forma farmaceutica

Cosa contiene ARKAS

Il principio attivo è atorvastatina.

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica).

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica).

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica).

Gli altri componenti sono: mannitolo, cellulosa microcristallina, crospovidone, sodio carbonato, povidone K30, metionina e magnesio stearato. Il rivestimento delle compresse rivestite con film di ARKAS contiene ipromellosa 6cP, titanio diossido (E171) e macrogol 6000.

Descrizione dell'aspetto di ARKAS e contenuto della confezione

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film, biconvesse, ovali, di colore bianco con 10 impresso su di un lato e A sull'altro.

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film, biconvesse, ovali, di colore bianco con 20 impresso su di un lato e A sull'altro.

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film, biconvesse, ovali, di colore bianco con 40 impresso su di un lato e A sull'altro.


Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.

Ulteriori informazioni su Arkas sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ARKAS COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica).

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica).

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film, biconvesse, ovali, di colore bianco con 10 impresso su di un lato e A sull'altro.

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film, biconvesse, ovali, di colore bianco con 20 impresso su di un lato e A sull'altro.

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film, biconvesse, ovali, di colore bianco con 40 impresso su di un lato e A sull'altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia

ARKAS è indicato, in aggiunta alla dieta, per la riduzione di alti livelli di colesterolo totale (C-totale), del

colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C), dell'apolipoproteina B e dei trigliceridi in pazienti adulti, adolescenti e bambini a partire dai 10 anni di età affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipidemia combinata (mista) (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.

ARKAS è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in pazienti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ritenuti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.


04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prima di ricevere ARKAS il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e

deve continuare questa dieta durante il trattamento con ARKAS.

Il dosaggio deve essere personalizzato tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell'obiettivo della terapia e della risposta del paziente.

La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti del dosaggio devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno.

Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata (mista)

La maggior parte dei pazienti viene controllata con ARKAS alla dose di 10 mg una volta al giorno. La risposta terapeutica si evidenza entro due settimane e la massima risposta terapeutica viene solitamente raggiunta entro 4 settimane. L'effetto terapeutico si mantiene durante il trattamento cronico.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

I pazienti devono avviare il trattamento con ARKAS alla dose di 10 mg/al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato e aggiustato ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, il dosaggio può essere aumentato fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante di acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1).

Il dosaggio di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compreso tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Negli studi di prevenzione primaria è stato impiegato il dosaggio da 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessari dosaggi più elevati.

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

ARKAS deve essere usato con cautela nei pazienti con ridotta funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). ARKAS è controindicato in pazienti con malattia epatica attiva (vedere paragrafo 4.3).

Uso negli anziani

L'efficacia e la tollerabilità nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.

Uso pediatrico

Ipercolesterolemia: L'uso pediatrico deve essere riservato a medici specializzati nel trattamento dell'iperlipidemia pediatrica ed i pazienti devono essere rivalutati su base regolare per valutare i progressi della cura.

La dose iniziale raccomandata nei pazienti a partire dai 10 anni di età è di 10 mg di atorvastatina al giorno con incremento fino a 20 mg/die. Nei pazienti pediatrici la dose deve essere incrementata a seconda della risposta e della tollerabilità individuale. Le informazioni sulla sicurezza per i pazienti pediatrici trattati con dosi superiori a 20 mg, pari a circa 0,5 mg/kg, sono limitate.

L'esperienza nei bambini di età compresa tra 6-10 anni è limitata (vedere paragrafo 5.1). L'atorvastatina non è indicata per il trattamento di pazienti con meno di 10 anni di età.

Per questa popolazione di pazienti possono essere maggiormente indicate altre formulazioni farmaceutiche.

Modo di somministrazione

ARKAS è un farmaco da somministrare per via orale. Ogni dose giornaliera di atorvastatina viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.


04.3 Controindicazioni

ARKAS è controindicata nei pazienti:

- con ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro componente del prodotto,

- con epatopatia in fase attiva o innalzamenti inspiegabili e persistenti delle transaminasi sieriche, oltre 3 volte il limite normale superiore,

- in gravidanza, durante l'allattamento e in donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).


04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Effetti epatici

Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzionalità epatica. I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori.

Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o la sospensione di ARKAS (vedere paragrafo 4.8).

ARKAS deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica.

Prevenzione dell'Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL)

Un'analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato un'incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L'aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell'arruolamento nello studio.

Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall'impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1).

Effetti sulla muscolatura scheletrica

L'atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (>10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare all'insufficienza renale.

Prima del trattamento

L'atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche:

- Compromissione della funzionalità renale

- Ipotiroidismo

- Storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie

- Antecedenti di tossicità muscolare con statine o fibrati

- Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche

- In età avanzata (età superiore ai 70 anni), la necessità di tale misurazione deve essere considerata in accordo con la presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi

- Situazioni in cui può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici del farmaco, come nel caso di interazioni (vedere paragrafo 4.5) e di popolazioni speciali, comprese le sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2).

In tali situazioni, è opportuno valutare il rischio del trattamento in relazione ai possibili benefici, e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente.

Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 volte i limiti superiori della norma), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinchinasi

Il livello di creatina chinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause alternative di incremento della CK in quanto ciò rende difficile l'interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (>5 volte il limite normale superiore), i livelli di CK devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati.

Durante il trattamento

- I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.

- Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati (>5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.

- Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CK sono ≤5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

- Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un'altra statina al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio.

- Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CK clinicamente significativi (>10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.

Trattamento concomitante con altri farmaci

Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come nel caso di potenti inibitori del CYP3A4 o di proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della HIV proteasi, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, eritromicina, niacina e ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni). Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Se i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l'impiego di una dose massima più bassa di atorvastatina. In caso di trattamento concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Si sconsiglia l'uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico; si consideri quindi una sospensione temporanea di atorvastatina in corso di trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.5).

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che la classe delle statine aumenta il glucosio nel sangue e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, può produrre un livello di iperglicemia tale per cui si rende necessaria una cura formale per il diabete. Questo rischio, tuttavia, è compensato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine e quindi non deve essere un motivo di interruzione del trattamento con le statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m2, aumento dei trigliceridi, ipertensione) devono essere controllati sia clinicamente che biochimicamente in accordo alle linee guida nazionali.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati casi eccezionali di patologie polmonari interstiziali in seguito all'utilizzo di alcune statine, in special modo nel contesto di terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). I sintomi iniziali possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato generale di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Qualora ci fosse il sospetto di sviluppo da parte del paziente di patologie polmonari interstiziali, la terapia con le statine deve essere interrotta.

Uso pediatrico

Non è stata stabilita la sicurezza sulla fase evolutiva nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.8).


04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetto dei medicinali su atorvastatina somministrati in concomitanza

L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato delle proteine di trasporto, come ad esempio il trasportatore OATP1B1 coinvolto nella captazione epatica. La somministrazione concomitante di farmaci inibitori del CYP3A4 o di proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e aumentare il rischio di miopatia. Tale rischio potrebbe aumentare anche in seguito alla concomitante somministrazione di atorvastatina con altri medicinali che possono potenzialmente indurre miopatia, come i derivati dell'acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP3A4

Potenti inibitori del CYP3A4 hanno dimostrato di determinare un marcato aumento delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e specifiche informazioni riportate di seguito). La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e gli inibitori della proteasi dell' HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) deve essere evitata, se possibile.

Nel caso in cui il trattamento concomitante di questi farmaci e atorvastatina non possa essere evitato, devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere tabella 1).

Moderati inibitori del CYP3A4 (per esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere tabella 1). è stato osservato un aumento del rischio di miopatia in seguito all'uso concomitante di eritromicina e statine. Non sono stati condotti studi di interazione a valutare gli effetti di amiodarone o verapamil sull'atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti inibitori dell'attività del CYP3A4 e la co-somministrazione con atorvastatina può comportare un aumento dell'esposizione a atorvastatina. Si prenda pertanto in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti quando trattati contemporaneamente con moderati inibitori del CYP3A4. All'inizio del trattamento con l'inibitore o in seguito ad aggiustamenti posologici del dosaggio dell'inibitore, si consiglia un appropriato monitoraggio clinico.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell'epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina, è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Non si conosce tuttavia l'effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti; se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare l'efficacia del trattamento.

Inibitori di trasporto

Gli inibitori di trasporto (per esempio ciclosporina) possono aumentare l'esposizione sistemica di atorvastatina (vedere tabella 1). Non si conosce l'effetto di inibizione dei trasportatori coinvolti nella captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti. Nel caso in cui il trattamento concomitante non possa essere evitato, si consigliano una riduzione del dosaggio e un monitoraggio clinico per una valutazione di efficacia.

Gemfibrozil / derivati dell'acido fibrico

L'uso di fibrati in monoterapia è occasionalmente associato ad eventi a carico dei muscoli, inclusa la rabdomiolisi. Tale rischio può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell'acido fibrico ed atorvastatina. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si utilizzi la dose più bassa di atorvastatina necessaria per raggiungere l'obiettivo terapeutico; il paziente deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Ezetimibe

L'uso di ezetimibe in monoterapia è stato associato ad eventi a carico dei muscoli, inclusa la rabdomiolisi.

Tale rischio può quindi aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe ed atorvastatina. Si consiglia un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Colestipolo

Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a ARKAS. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando ARKAS e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi di interazione con atorvastatina e l'acido fusidico. Come con altre statine, sono stati riportati eventi di tipo muscolare, inclusa la rabdomiolisi, nel periodo successivo alla commercializzazione del farmaco in seguito alla somministrazione contemporanea di atorvastatina e acido fusidico. Il meccanismo di questa interazione è sconosciuto.

I pazienti devono essere monitorati molto attentamente e potrebbe risultare opportuna una temporanea sospensione del trattamento con atorvastatina.

Effetto di atorvastatina sui medicinali somministrati in concomitanza

Digossina

La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha determinato un lieve incremento delle concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.

Contraccettivi orali

La somministrazione contemporanea di ARKAS e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.

Warfarin

Nell'ambito di uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione contemporanea di atorvastatina 80 mg/die e warfarin ha dato luogo a una piccola diminuzione, pari a circa 1,7 secondi, del tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di terapia che si è normalizzata entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Benché si siano verificate solo molto raramente interazioni con anticoagulanti clinicamente significative, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina in pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e con frequenza sufficiente nel corso della terapia precoce, in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina.

Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o sospesa, si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

Popolazione pediatrica

Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti. Non è noto quale sia l'entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni indicate sopra e osservate per gli adulti e le avvertenze nella sezione

4.4 devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.

Tabella 1: Effetto dei medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

Farmaci somministrati in concomitanza e regime posologico Atorvastatina
Dose (mg) Alterazioni dell'AUC& Raccomandazioni cliniche#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (dal 14.mo al 21.mo giorno) 40 mg il giorno 1, 10 mg il giorno 20 ↑ 9.4 volte Nei casi in cui la co-somministrazione con atorvastatina e necessaria non superare la dose di 10 mg di atorvastatina al giorno. Si consiglia il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Ciclosporina 5.2 mg/kg/die, dose Stabile 10 mg OD per 28 Giorni ↑ 8.7 volte
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 20 mg OD per 4 Giorni ↑ 5.9 volte Nei casi in cui la cosomministrazione con atorvastatina e necessaria si consiglia la somministrazione di dosi di mantenimento più basse. I pazienti che ricevono dosi di atorvastatina superiori a 20 mg devono essere clinicamente monitorati.
Claritromicina 500 mg BID, 9 Giorni 80 mg OD per 8 Giorni ↑4.4 volte
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir 300 mg BID nei giorni dal 5 al 7, aumentato a 400 mg BID il giorno 8, nei giorni da 5 a 18, 30minuti dopo la somministrazione di atorvastatina 40 mg OD per 4 Giorni ↑ 3.9 volte Nei casi in cui la cosomministrazione con atorvastatina e necessaria si consiglia la somministrazione di dosi di mantenimento piu basse. I pazienti che ricevono dosi di atorvastatina superiori a 40 mg devono essere clinicamente monitorati.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni 10 mg OD per 4 Giorni ↑ 3.3 volte
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni 40 mg SD ↑ 3.3 volte
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14giorni 10 mg OD per 4 Giorni ↑ 2.5 volte
Fosamprenavir 1400 mg BID,14 Giorni 10 mg OD per 4 Giorni ↑ 2.3 volte
Nelfinavir 1250 mg BID, 14giorni 10 mg OD per 28 Giorni ↑ 1.7 volte^ Nessuna raccomandazione Specifica
Succo di pompelmo, 240 mL OD* 40 mg, SD ↑ 37% Si sconsiglia l'assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina.
Diltiazem 240 mg OD per 28 giorni 40 mg, SD ↑ 51% All'inizio del trattamento con diltiazem o in seguito ad adattamenti posologici si consiglia il monitoraggio clinico dei pazienti.
Eitromicina 500 mg QID per 7 giorni 10 mg, SD ↑ 33%^ Si consiglia la somministrazione di dosaggi massimi più bassi e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Amlodipina 10 mg, dose singola 80 mg, SD ↑ 18% Nessuna raccomandazione specifica
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane 10 mg OD per 4 Settimane ↓ meno dell'1% Nessuna raccomandazione specifica
Sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio, 30 mL QID o per 2 settimane 10 mg OD per 4 Settimane ↓ 35%^ Nessuna raccomandazione specifica
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni 10 mg per 3 giorni ↓ 41% Nessuna raccomandazione Specifica
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrata) 40 mg SD ↑ 30% Se non e possibile evitare la cosomministrazione di atorvastatina con rifampicina si raccomanda il monitoraggio clinico
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) 40 mg SD ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 40 mg SD ↑ 35% Si consiglia la somministrazione di una dose iniziale più bassa ed il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni 40 mg SD ↑ 3%

& i dati mostrati come alterazione per x-volte rappresentano un semplice rapporto tra la somministrazione combinata e la somministrazione di atorvastatina da sola (ad esempio 1-volta = nessun cambiamento). I dati mostrati come alterazione percentuale rappresentano la differenza percentuale relativa ad atorvastatina quando somministrata da sola (ad esempio: 0% = nessun cambiamento).

# Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico.

* Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati da CYP3A4. L'assunzione di una quantità di succo di pompelmo pari a

240 ml ha determinato inoltre una riduzione della AUC del metabolita attivo orto-idrossilato del 20,4%. Grosse quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l/die per 5 giorni) hanno comportato un incremento dell'AUC dell'atorvastatina pari a 2,5 volte e un incremento dell'AUC dell'attivo (atorvastatina e metaboliti).

^ Attività equivalente totale di atorvastatina

L'aumento è indicato con il simbolo "↑", la diminuzione con il simbolo "↓"

OD = una volta al giorno; SD =dose singola; BID = due volte al giorno; QID = quattro volte al giorno.

Tabella 2: Effetto di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza

Atorvastatina e schema Posologico Medicinale somministrato in concomitanza
Medicinale/Dose (mg) Alterazioni dell'AUC& Raccomandazioni cliniche
80 mg OD per 10 giorni Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni ↑ 15% I pazienti in trattamento con digossina devono essere opportunamente monitorati
40 mg OD per 22 giorni Contraccettivo orale OD, 2 mesi noretidrone 1 mg etinilestradiolo 35 mcg ↑ 28% Nessuna raccomandazione specifica
↑ 19%
80 mg OD per 15 giorni * Fenazone, 600 mg SD ↑ 3% Nessuna raccomandazione specifica

& i dati mostrati come alterazione percentuale rappresentano la differenza percentuale relativa ad atorvastatina

quando somministrata da sola (ad esempio: 0% = nessun cambiamento).

* La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha determinato piccoli o non rilevabili effetti sulla clearance del fenazone.

L'aumento è indicato con il simbolo "↑", la diminuzione con il simbolo "↓" OD = una volta al giorno; SD = dose singola


04.6 Gravidanza ed allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

ARKAS è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non è stata stabilita la sicurezza di impiego del farmaco in donne in stato di gravidanza. Non sono stati eseguiti studi clinici controllati con atorvastatina in donne gravide. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico, e l'interruzione consueta dell'assunzione di farmaci ipocolesterolemici durante la gravidanza dovrebbe avere un basso impatto sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria.

Per queste ragioni, ARKAS non deve essere usato in donne gravide o che cercano o sospettano una gravidanza. Il trattamento con ARKAS deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a quando non sia stato determinato che la donna non è incinta (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se l'atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nel ratto, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle riscontrate nel latte materno. (vedere paragrafo 5.3).

A causa della possibile insorgenza di gravi reazioni avverse nell'infante le donne in trattamento con ARKAS non devono allattare il proprio figlio al seno (vedere paragrafo 4.3). L'atorvastatina è controindicata durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Studi nell'animale hanno dimostrato che l'atorvastatina non ha effetto sulla fertilità maschile o femminile (veder paragrafo 5.3).


04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

ARKAS non ha effetti, se non minimi, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.


04.8 Effetti indesiderati

Dall'analisi dei dati relativi allo studio clinico su atorvastatina controllato con placebo che ha coinvolto 16.066 pazienti (8.755 trattati con Lipitor vs 7.311 trattati con placebo) trattati per un periodo medio di 53 settimane si è osservato che il 5,2% dei pazienti trattati con Atorvastatina ha dovuto interrompere la terapia a causa della comparsa di reazioni avverse rispetto al 4,0% dei pazienti trattati con placebo.

Le informazioni relative al profilo di reazioni avverse per ARKAS illustrate nella tabella seguente sono riconducibili a studi clinici effettuati e ad una vasta esperienza di post-marketing.

I raggruppamenti di frequenza sono definiti in base alla seguente convenzione: comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≤1/10.000).

Infezioni e infestazioni:

Comune: Rinofaringite

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: Trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Comune: Reazioni allergiche

Molto raro: Anafilassi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Iperglicemia

Non comune: Ipoglicemia, aumento ponderale, anoressia

Disturbi psichiatrici

Non comune: Incubi, insonnia

Patologie nervose

Comune: Cefalea

Non comune: Capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia

Raro: Neuropatia periferica.

Patologie dell'occhio

Non comune: Visione offuscata

Raro: Alterazioni della visione

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: Tinnito

Molto raro: Perdita di udito

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Dolore faringo-laringeo, epistassi

Patologie gastrointestinali

Comune: Stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea

Non comune: Vomito, dolore al basso e alto addome, eruttazioni, pancreatite

Patologie epatobiliari

Non comune: Epatite

Raro: Colestasi

Molto raro: Insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia

Raro: Edema angioneurotico, dermatite bollosa, inclusi eritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica

Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo

Comune: Mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle articolazioni, mal di schiena

Non comune: Dolore al collo, affaticamento muscolare

Raro: Miopatia, miosite, rabdomiolisi, tendinopatia, a volte complicata da rottura

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: Ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: Malessere, astenia, dolore al torace, edema periferico, affaticamento, piressia

Esami diagnostici

Comune: Test anomali di funzionalità epatica, aumento dei livelli di creatin-chinasi nel sangue

Non comune: Urine positive per i globuli bianchi.

Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con ARKAS sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Questi aumenti sono stati di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con ARKAS. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.

Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinchinasi (CK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con ARKAS, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con ARKAS sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4).

Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi:

- disfunzione sessuale

- depressione

sono stati riportati casi eccezionali di patologie polmonari interstiziali, in special modo nel contesto di terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Diabete Mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m2, aumento di trigliceridi, storia di ipertensione).

Popolazione pediatrica

Il database di sicurezza clinica comprende dati di sicurezza relativi a 249 pazienti pediatrici che hanno ricevuto atorvastatina, dei quali 7 avevano un'età inferiore a 6 anni, 14 avevano un'età compresa tra 6 e 9 anni, e 228 avevano un'età compresa tra 10 e 17 anni.

Patologie nervose

Comune: Cefalea

Patologie gastrointestinali

Comune: Dolore addominale

Esami diagnostici

Comune: Aumento dei livelli di alanina transferasi, aumento dei livelli ematici di creatina fosfochinasi.

Sulla base dei dati disponibili si ritiene che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano comparabili a quelli osservati negli adulti. Al momento l'esperienza in materia di sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica è limitata.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


04.9 Sovradosaggio

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di ARKAS. In questo caso, il paziente deve essere trattato dal punto di vista sintomatico e con appropriate misure di supporto. Si devono eseguire i test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CK. A causa dell'elevato legame dell'atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance dell'atorvastatina.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

05.1 Proprieta' farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: sostanze modificatrici dei lipidi, inibitori della HMG-CoA riduttasi.

Codice ATC: C10AA05.

L'atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA riduttasi, l'enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).

L'atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA riduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori LDL epatici presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.

L'atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L'atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a un'utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L'atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a farmaci ipolipemizzanti.

In uno studio dose-risposta, l'atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% - 46%), colesterolo LDL (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) e trigliceridi (14% - 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1.Questi risultati sono stati evidenziati in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

È stato dimostrato che la riduzione del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dell'apolipoproteina B riduce i rischi di eventi cardiovascolari e di mortalità cardiovascolare.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Uno studio multicentrico in aperto, ad uso compassionevole, della durata di 8 settimane e con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile ha arruolato 335 pazienti, 89 dei quali sono stati identificati come pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote. La riduzione percentuale media del colesterolo LDL è stata di circa il 20 % in questi 89 pazienti. L'atorvastatina è stata somministrata in dosi fino a 80 mg/die.

Arteriosclerosi

Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l'effetto di un trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento standard con pravastatina 40 mg sull'aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell'aterosclerosi.

Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell'ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state -0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell'atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L'effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.

Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). L'atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: -18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). L'atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2.9% (pravastatina: +5.6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36.4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5.2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0.0001).

I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.

I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.

L'effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari maggiori non è stato valutato in questo studio. Non è pertanto noto il significato clinico di questi risultati di imaging per quanto riguarda la prevenzione primaria e secondaria degli eventi cardiovascolari.

Sindrome coronarica acuta

Nello studio MIRACL, l'atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3,086 pazienti (atorvastatina n=1,538; placebo n=1,548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell'endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: Placebo: 22,2%; Atorvastatina: 22,4%).

Il profilo di sicurezza dell'atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

L'effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato nel braccio ipolipemizzante dello studio ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo. I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età = 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT:HDL >6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all'ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.

I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n=5.137).

L'effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

Evento Riduzione rischio relativo (%) Numero degli eventi (Atorvastatina vs Placebo) Riduzione rischio assoluto1 (%) p-value
CHD fatale e MI non fatale 36% 100 vs. 154 1.1% 0.0005
Eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione 20% 389 vs. 483 1.9% 0.0008
Eventi coronarici totali 29% 178 vs 247 1.4% 0.0006

1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3.3 anni.

CHD = coronaropatia, MI = infarto del miocardio.

La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo.

Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L'endpoint primario (CHD fatale e MI non fatale) è stato ridotto significativamente dall'atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).

L'effetto dell'atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 - 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL-C= 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG = 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria. I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.

L'effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

Evento Riduzione rischio relativo (%) Numero degli eventi (Atorvastatina vs Placebo) Riduzione rischio assoluto1 (%) p-value
Eventi cardiovascolari maggiori(AMI fatale e non- fatale, MI silente, decesso da CHD acuta, Angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus) 37% 127 3.2% 0.0010
MI (AMI fatale e non-fatale, MI silente 42% 38 vs 64 1.9% 0.0070
Ictus (fatale e non fatale) 48% vs.39 1.3% 0.0163

1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3.9 anni.

AMI = infarto acuto del miocardio, CABG = intervento di by-pass aortocoronarico, CHD = coronaropatia, MI = infarto del miocardio; PTCA = angioplastica coronarica trans-luminale percutanea.

Non sono state osservate differenze nell'effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all'età o al livello basale di LDL-C. È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0.0592).

Ictus ricorrente

Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull'ictus in 4731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di cardiopatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63) con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dL (3.4 mmol/L). Il valore medio di LDL-C era di 73 mg/dL (1.9 mmol/L) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dL (3.3 mmol/L) durante il trattamento con placebo.

Il follow-up mediano era di 4.9 anni.

Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell'endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0.85; 95% IC, 0.72-1.00; p=0.05 o 0.84; 95% IC, 0.71-0.99; p=0.03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità da tutte le cause è stata del 9.1% (216/2365) per atorvastatina rispetto all'8.9% (211/2366) del placebo.

Un'analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l'incidenza di ictus ischemico (218/2365, 9.2% versus 274/2366, 11.6%, p=0.01) e ha aumentato l'incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2.3% versus 33/2366, 1.4%, 1.4%) rispetto a placebo.

Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 4.06; 95% IC, 0.84 - 19.57) e il rischio di ictus ischemico è simile per i due gruppi (3/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 1.64; 95% IC, 0.27 - 9.82).

Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio e con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus 4/701 placebo; HR 4.99; 95% IC, 1.71-14.61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0.76; 95% IC, 0.57- 1.02). È possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg/die.La mortalità da tutte le cause è stata del 15.6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10.4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico..La mortalità da tutte le cause è stata del 10.9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9.1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.

Popolazione pediatrica

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni.

è stato condotto uno studio in aperto della durata di 8 settimane per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica, la sicurezza e la tollerabilità di atorvastatina in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote geneticamente confermata ed un colesterolo LDL al basale pari a = 4 mmol / L. In totale sono stati arruolati 39 bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni. Il gruppo A ha incluso 15 bambini di età 6-12 anni e Stadio di Tanner 1. Il gruppo B ha incluso 24 bambini di età 10-17 anni e Stadio di Tanner =2.

La dose iniziale di atorvastatina è stata di una compressa masticabile da 5 mg al giorno nel gruppo A e di una compressa da 10 mg al giorno nel gruppo B. Se un soggetto non raggiungeva il livello target di colesterolo LDL <3.35 mmol/L alla 4a settimana e se l'atorvastatina era ben tollerata è stato possibile raddoppiare il dosaggio.

I valori medi di colesterolo LDL, colesterolo totale, colesterolo VLDL e apolipoproteina B si sono ridotti alla 2a settimana in tutti i soggetti. Nei soggetti nei quali la dose è stata raddoppiata sono state osservate ulteriori riduzioni già all'inizio della 2a settimana, prima valutazione dopo l'aumento della dose. La riduzione percentuale media dei parametri lipidici è stata simile per entrambi i gruppi, indipendentemente dal fatto che i soggetti siano rimasti in trattamento con la dose iniziale oppure abbiano raddoppiato la dose iniziale. Alla 8a settimana, la variazione percentuale rispetto al basale per il colesterolo LDL e per il colesterolo totale è stata in media rispettivamente del 40% e del 30% per tutto l'intervallo di esposizione al farmaco.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni.

In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze (fase post-menarca), di età 10-17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o grave ipercolesterolemia sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) per 26 settimane e successivamente sono stati tutti trattati con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato di 10 mg per le prime 4 settimane e poi aumentato gradualmente fino a 20 mg se il livello di colesterolo LDL era >3.36 mmol/l. L'atorvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi ed apolipoproteina B nella fase di 26 settimane in doppio cieco. Il valore medio raggiunto di colesterolo LDL è stato di 3.38 mmol/l (range: 1.81-6.26 mmol/l) nel gruppo in trattamento con atorvastatina rispetto al valore di 5.91 mmol/l (range: 3.93-9.96 mmol/l) ottenuto nel gruppo placebo nelle 26 settimane della fase in doppio cieco.

Un altro studio pediatrico con atorvastaina verso colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età 10-18 anni ha dimostrato che l'atorvastatina (N=25) ha causato una riduzione significativa del colesterolo LDL alla 26a settimana (p<0.05) rispetto al colestipolo (N=31).

Uno studio per uso compassionevole in pazienti con ipercolesterolemia grave (compresa l'ipercolesterolemia omozigote) ha incluso 46 pazienti trattati con atorvastatina titolata in base alla risposta al trattamento (alcuni soggetti sono stati trattati con 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: il colesterolo LDL si è ridotto del 36%.

L'efficacia a lungo termine del trattamento con atorvastatina in età pediatrica nel ridurre la morbilità e mortalità nell'adulto non è stata stabilita.

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con atorvastatina nei bambini di età compresa tra 0 e < 6 anni nel trattamento dell'ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini di età compresa tra 0 e < 18 anni nel trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote, ipercolesterolemia combinata (mista), ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull'uso pediatrico).


05.2 Proprieta' farmacocinetiche

Assorbimento

L'atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1 - 2 ore.

L'entità dell'assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film è pari al 95% - 99% rispetto alla soluzione orale di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell'atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell'attività inibente la HMG-CoA riduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance pre-sistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione dell'atorvastatina è approssimativamente 381 l. L'atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98% e più.

Biotrasformazione

L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronicazione. In vitro l'inibizione della HMG-CoA riduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella dell'atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibente circolante a carico della HMG-CoA riduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Escrezione

L'atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell'uomo, l'emivita media di eliminazione plasmatica di atorvastatina è di circa 14 ore. L'emivita dell'attività inibente la HMG-CoA riduttasi è approssimativamente di 20 - 30 ore per contributo dei metaboliti attivi.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani: le concentrazioni plasmatiche dell'atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell'anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.

Pediatria: In uno studio in aperto di 8 settimane, i pazienti pediatrici di età 6-17 anni, Stadio di Tanner 1 (N=15) e Stadio di Tanner ≥2 (N=24), con ipercolesterolemia familiare eterozigote e colesterolo LDL al basale ≥4 mmol/l sono stati trattati con una mono-somministrazione giornaliera rispettivamente di atorvastatina 5 mg o 10 mg in compresse masticabili o di atorvastatina 10 mg o 20 mg in compresse rivestite con film. Il peso corporeo è stato la sola covariante significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell'atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è stata simile a quella degli adulti con l'utilizzo di equazioni allometriche in base al peso corporeo. Sono state osservate riduzioni importanti del colesterolo LDL e del colesterolo totale nell'ambito del range posologico di esposizione all'atorvastatina e alla o-idrossiatorvastatina.

Sesso: Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell'uomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono state di significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Insufficienza renale: la malattia renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti dell'atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Insufficienza epatica: le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).

Polimorfismo di SLCO1B1. La captazione epatica di tutti gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa l' atorvastatina, coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo di SLCO1B1 sussiste il rischio di un aumento dell'esposizione a atorvastatina,con conseguente aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene che codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato ad un aumento dell' esposizione (AUC) a atorvastatina 2,4 volte maggiore che in individui senza questa variante di genotipo (c.521TT). In questi pazienti è anche possibile una captazione epatica di atorvastatina geneticamente compromessa. Non si conoscono le possibili conseguenze sull'efficacia.


05.3 Dati preclinici di sicurezza

L'atorvastatina non ha rivelato potenziale mutageno e clastogenico nell'ambito di una serie di 4 test in vitro e di un test in vivo. L'atorvastatina non è risultata cancerogena nel ratto; la somministrazione di alte dosi nel topo (con un'AUC 0-24h 6-11 volte maggiore rispetto a quella raggiunta nell'uomo alla dose massima raccomandata) ha tuttavia determinato la comparsa di adenomi epatocellulari nei maschi e di carcinomi epatocellulari nelle femmine.

Studi sperimentali sugli animali hanno fornito evidenza che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono influenzare lo sviluppo degli embrioni o dei feti. Atorvastatina non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità in ratti, conigli e cani e non ha mostrato alcun effetto teratogeno. Dopo somministrazione di dosi tossiche per la madre è stata tuttavia osservata tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo dei cuccioli di ratto è risultato ritardato e la sopravvivenza post-natale ridotta in seguito ad esposizione ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti è stata riscontrata evidenza di trasferimento placentare.

Nel ratto, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle riscontrate nel latte materno. Non è noto se l'atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa:

Mannitolo

Cellulosa microcristallina

Crospovidone

Sodio carbonato anidro

Povidone K30

Metionina

Magnesio stearato

Rivestimento:

Ipromellosa 6cP

Titanio diossido (E 171)

Macrogol 6000


06.2 Incompatibilità

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità

2 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Flacone di plastica: Non conservare a temperatura superiore ai 25° C.

Blister Al/Al: Non conservare a temperatura superiore ai 30° C.


06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Confezioni blister Al/Al o flaconi costituiti in plastica HDPE e da tappo rotondo in plastica LDPE di colore bianco con apertura a strappo e anello di tenuta e contenitore di plastica HDPE riempito di gel di silice come essiccante, contenenti:

Blister da 7 o 10 compresse: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 100, 112, 126, 140, 168, 500

Flaconi:

10 mg: 10, 28, 30, 100, 200 compresse

20 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 100 compresse

40 mg: 10, 14, 28, 30, 50,56, 100 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna speciale precauzione.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

CRINOS S.p.A., Via Pavia, 6 - 20136 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film, 7 cpr blister Al/Al AIC n. 041460015

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film, 10 cpr blister Al/Al AIC n. 041460027

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film, 14 cpr blister Al/Al AIC n. 041460039

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film, 28 cpr blister Al/Al AIC n. 041460041

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film, 30 cpr blister Al/Al AIC n. 041460054

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film, 50 cpr blister Al/Al AIC n. 041460066

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film, 56 cpr blister Al/Al AIC n. 041460078

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film, 84 cpr blister Al/Al AIC n. 041460080

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film, 100 cpr blister Al/Al AIC n. 041460092

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film, 112 cpr blister Al/Al AIC n. 041460104

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film, 126 cpr blister Al/Al AIC n. 041460116

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film, 140 cpr blister Al/Al AIC n. 041460128

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film, 168 cpr blister Al/Al AIC n. 041460130

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film, 500 cpr blister Al/Al AIC n. 041460142

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film, 10 cpr flacone HDPE AIC n. 041460155

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film, 28 cpr flacone HDPE AIC n. 041460167

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film, 30 cpr flacone HDPE AIC n. 041460179

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film, 100 cpr flacone HDPE AIC n. 041460181

ARKAS 10 mg compresse rivestite con film, 200 cpr flacone HDPE AIC n. 041460193

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 7 cpr blister Al/Al AIC n. 041460205

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 10 cpr blister Al/Al AIC n. 041460217

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 14 cpr blister Al/Al AIC n. 041460229

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 28 cpr blister Al/Al AIC n. 041460231

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 30 cpr blister Al/Al AIC n. 041460243

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 50 cpr blister Al/Al AIC n. 041460256

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 56 cpr blister Al/Al AIC n. 041460268

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 84 cpr blister Al/Al AIC n. 041460270

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 100 cpr blister Al/Al AIC n. 041460282

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 112 cpr blister Al/Al AIC n. 041460294

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 126 cpr blister Al/Al AIC n. 041460306

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 140 cpr blister Al/Al AIC n. 041460318

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 168 cpr blister Al/Al AIC n. 041460320

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 500 cpr blister Al/Al AIC n. 041460332

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 7 cpr flacone HDPE AIC n. 041460344

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 10 cpr flacone HDPE AIC n. 041460357

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 14 cpr flacone HDPE AIC n. 041460369

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 28 cpr flacone HDPE AIC n. 041460371

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 30 cpr flacone HDPE AIC n. 041460383

ARKAS 20 mg compresse rivestite con film, 100 cpr flacone HDPE AIC n. 041460395

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 7 cpr blister Al/Al AIC n. 041460407

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 10 cpr blister Al/Al AIC n. 041460419

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 14 cpr blister Al/Al AIC n. 041460421

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 28 cpr blister Al/Al AIC n. 041460433

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 30 cpr blister Al/Al AIC n. 041460445

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 50 cpr blister Al/Al AIC n. 041460458

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 56 cpr blister Al/Al AIC n. 041460460

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 84 cpr blister Al/Al AIC n. 041460472

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 100 cpr blister Al/Al AIC n. 041460484

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 112 cpr blister Al/Al AIC n. 041460496

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 126 cpr blister Al/Al AIC n. 041460508

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 140 cpr blister Al/Al AIC n. 041460510

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 168 cpr blister Al/Al AIC n. 041460522

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 500 cpr blister Al/Al AIC n. 041460534

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 10 cpr flacone HDPE AIC n. 041460546

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 14 cpr flacone HDPE AIC n. 041460559

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 28 cpr flacone HDPE AIC n. 041460561

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 30 cpr flacone HDPE AIC n. 041460573

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 50 cpr flacone HDPE AIC n. 041460585

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 56 cpr flacone HDPE AIC n. 041460597

ARKAS 40 mg compresse rivestite con film, 100 cpr flacone HDPE AIC n. 041460609

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

22 Marzo 2012

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ



Ultima modifica dell'articolo: 24/02/2016