Angeliq - Foglio Illustrativo

Principi attivi: Estradiolo, Drospirenone

Angeliq

ANGELIQ 1 mg / 2 mg compresse rivestite con film

I foglietti illustrativi di Angeliq sono disponibili per le confezioni:

IndicazioniPerché si usa Angeliq? A cosa serve?

Angeliq è una Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS). Contiene due tipi di ormoni femminili, un estrogeno e un progestinico. Angeliq è usato in donne in postmenopausa per le quali sia trascorso almeno 1 anno dall'ultima mestruazione naturale.

Angeliq viene utilizzato per:

Sollievo dai sintomi che si manifestano dopo la menopausa

Durante la menopausa, la quantità di estrogeni prodotta dal corpo di una donna diminuisce. Ciò può causare sintomi come calore al viso, collo e petto ("vampate di calore"). Angeliq allevia questi sintomi dopo la menopausa. Angeliq verrà prescritto se i suoi sintomi compromettono seriamente la vita quotidiana.

Prevenzione dell'osteoporosi

Dopo la menopausa alcune donne possono sviluppare fragilità ossea (osteoporosi). Lei deve discutere tutte le opzioni disponibili con il medico. Se è ad alto rischio di fratture a causa dell'osteoporosi e non può assumere altri medicinali, può usare Angeliq per la prevenzione dell'osteoporosi dopo la menopausa.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Angeliq?

Non prenda Angeliq

se una qualsiasi delle condizioni sotto elencate è presente.

Se non è sicura delle condizioni descritte di seguito, consulti il medico prima di prendere Angeliq.

Non prenda Angeliq

Se una qualsiasi delle condizioni sopra menzionate compare per la prima volta mentre sta prendendo Angeliq, interrompa subito il trattamento e consulti immediatamente il medico.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Angeliq?

Esame medico e controlli regolari

L'uso della TOS comporta dei rischi che devono essere presi in considerazione quando si decide se iniziare o continuare la terapia.

L'esperienza di trattamento di donne con una menopausa precoce (dovuta alla cessazione dell'ovulazione o a intervento chirurgico) è limitata. Se ha una menopausa precoce i rischi legati all'uso della TOS possono essere diversi. Consulti il medico.

Prima di iniziare (o iniziare di nuovo) la TOS il medico le farà alcune domande riguardo alla sua storia personale di salute e a quella dei suoi familiari. Il medico potrà decidere di effettuare degli esami. Questi possono comprendere l'esame del seno e/o un esame interno se necessario.

Una volta iniziato il trattamento con Angeliq, dovrà andare dal medico per i controlli regolari (almeno una volta l'anno). In occasione di questi controlli, discuterà con il medico i benefici e i rischi connessi alla prosecuzione del trattamento con Angeliq.

Si sottoponga regolarmente a esami del seno, come raccomandato dal medico.

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Angeliq. Dica al medico se ha mai avuto una qualsiasi delle seguenti condizioni, prima di iniziare il trattamento, poiché queste condizioni possono ripresentarsi o peggiorare durante il trattamento con Angeliq. Se dovesse essere così, deve vedere il medico più spesso per effettuare controlli:

Interrompa il trattamento con Angeliq e consulti immediatamente il medico

Se nota una qualsiasi delle seguenti condizioni durante l'assunzione di TOS:

Per maggiori informazioni vedere sezione "Coaguli di sangue nella vena (trombosi)

" Nota: Angeliq non è un contraccettivo. Se sono trascorsi meno di 12 mesi dall'ultimo ciclo mestruale o se ha un'età inferiore ai 50 anni, potrebbe avere ancora bisogno di utilizzare misure contraccettive addizionali al fine di prevenire una gravidanza. Chieda consiglio al medico.

TOS e cancro

Eccessivo ispessimento della mucosa dell'utero (iperplasia endometriale) e cancro della mucosa dell'utero (carcinoma endometriale)

L'assunzione di TOS a base di soli estrogeni aumenta il rischio di ispessimento della mucosa dell'utero (iperplasia endometriale) e del cancro della mucosa dell'utero (carcinoma endometriale). La presenza di un progestinico in Angeliq, la protegge da questo rischio aggiuntivo.

Sanguinamento irregolare

Può accadere che si manifesti un sanguinamento irregolare o delle perdite di sangue (spotting) durante i primi 3-6 mesi dall'assunzione di Angeliq. Tuttavia, se il sanguinamento irregolare:

  • continua oltre i primi 6 mesi
  • si manifesta dopo che ha assunto Angeliq per più di 6 mesi
  • continua dopo l'interruzione di Angeliq

vada dal medico il prima possibile.

Cancro del seno

Sembra che l'assunzione di TOS estro-progestiniche, e forse anche di TOS a base di soli estrogeni, aumenti il rischio di cancro del seno. Questo rischio aggiuntivo dipende dalla durata della TOS. Il rischio aggiuntivo diventa evidente dopo alcuni anni. Tuttavia scompare entro alcuni anni (al massimo 5) dopo la sospensione della TOS.

Confronto

In donne fra i 50 ed i 79 anni che non stanno assumendo la TOS, in media, a 9-17 casi su 1000 verrà diagnosticato un cancro al seno in un arco temporale di 5 anni. Per le donne fra i 50 ed i 79 anni che stanno assumendo TOS estro/progestinica oltre i 5 anni, ci saranno 13-23 casi su 1000 utilizzatrici (cioè un aumento di 4-6 casi).

Controlli regolarmente il seno. Prenda appuntamento con il medico se osserva qualsiasi cambiamento come:

  • pelle a buccia d'arancia o depressioni a livello della pelle;
  • cambiamento nei capezzoli;
  • qualsiasi nodulo visibile o palpabile

Inoltre, si consiglia di partecipare a programmi di screening mammografici quando le vengono offerti. Per lo screening mammografico, è importante che lei informi l'infermiera/l'operatore sanitario che sta effettivamente eseguendo la radiografia che lei usa la TOS, poichè questo trattamento può far aumentare la densità del seno che potrebbe alterare il risultato della mammografia. Dove la densità del seno sia aumentata, la mammografia potrebbe non rilevare tutti i noduli.

Cancro ovarico

Il cancro ovarico è raro. Si ritiene che una TOS di lunga durata di almeno 5-10 anni conferisca un rischio leggermente aumentato di cancro ovarico.

In donne fra i 50 ed i 79 anni che non stanno assumendo la TOS, in media a circa 2 donne su 1000 verrà diagnosticato un cancro ovarico in un arco temporale di 5 anni. Per le donne fra i 50 ed i 79 anni che stanno assumendo TOS per 5 anni, ci saranno 2- 3 casi su 1000 utilizzatrici (cioè un aumento di 1 caso).

Effetti della TOS sul cuore e la circolazione

Coaguli di sangue in una vena (trombosi)

La TOS può aumentare da 1,3 a 3 volte il rischio di coaguli di sangue nelle vene specialmente durante il primo anno di assunzione.

I coaguli di sangue possono essere pericolosi, e se raggiungono i polmoni possono causare dolore al torace, mancanza improvvisa di aria, collasso o perfino la morte.

Il rischio di avere un coagulo di sangue nelle vene aumenta con l'aumentare dell'età e se una qualsiasi delle seguenti condizioni la riguarda. Informi il medico se una delle seguenti condizioni la riguarda:

  • non è in grado di camminare per lungo tempo a causa di un intervento chirurgico importante, incidente o malattia (vedere anche sezione"Se deve sottoporsi ad un intervento chirurgico")
  • è gravemente in sovrappeso (BMI> 30 kg/m2 )
  • ha un qualsiasi problema di coagulazione del sangue che necessita di un trattamento a lungo termine con un medicinale che previene i coaguli di sangue
  • se un suo parente stretto, ha avuto un coagulo di sangue nella gamba, polmone o in un altro organo
  • ha il lupus eritematoso sistemico (LES)
  • ha il cancro

Per i possibili segni di un coagulo di sangue, vedere "Interrompa l'uso di Angeliq e contatti immediatamente il medico"

Confronto

Per le donne intorno ai 50 anni di età che non stanno assumendo la TOS, in media, in un arco temporale di 5 anni, 4-7 casi su 1000 si prevede che avranno un coagulo di sangue in una vena. Per le donne intorno ai 50 anni di età che stanno assumendo TOS estro/progestinica oltre i 5 anni, ci saranno 9-12 casi su 1000 utilizzatrici (cioè un aumento di 5 casi).

Malattia cardiaca (infarto)

Non c'è evidenza che la TOS previene la patologia cardiaca.

Donne che hanno superato i 60 anni di età che usano TOS estro-progestinica hanno una probabilità leggermente più elevata di sviluppare una patologia cardiaca rispetto alle donne che non assumono alcuna TOS.

Ictus

Il rischio di avere un ictus è di circa 1,5 volte più alto nelle utilizzatrici di TOS rispetto alle non utilizzatrici. Il numero di casi aggiuntivi di ictus dovuti all'uso di TOS aumenterà con l'età.

Confronto

Per le donne intorno ai 50 anni di età che non stanno assumendo la TOS, in media, in un arco temporale di 5 anni, 8 casi su 1000 hanno la possibilità di avere un ictus. Per le donne intorno ai 50 anni di età che stanno assumendo TOS estro/progestinica oltre i 5 anni, ci saranno 11 casi su 1000 utilizzatrici (cioè un aumento di 3 casi).

Altre condizioni

  • La TOS non previene la perdita di memoria. Il rischio di perdita di memoria può essere maggiore nelle donne che iniziano a usare la TOS dopo i 65 anni. Chieda consiglio al medico.
  • Se ha una patologia del rene e ha livelli di potassio sierico elevati, in particolare se sta prendendo altri medicinali che aumentano il potassio sierico, il medico può controllarle i livelli di potassio nel sangue durante il primo mese di trattamento.
  • Se ha la pressione del sangue alta, il trattamento con Angeliq può diminuirla. Angeliq non deve essere usato per curare la pressione alta.
  • Se ha una tendenza a sviluppare macchie di scolorimento (cloasma) sul viso, deve evitare l'esposizione al sole o alla luce ultravioletta mentre prende Angeliq.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Angeliq?

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Alcuni medicinali possono interferire con gli effetti di Angeliq e causare sanguinamenti irregolari. Ciò riguarda i seguenti medicinali:

I seguenti medicinali possono causare piccoli aumenti del potassio sierico:

Dica al medico o farmacista se sta assumendo o se ha recentemente assunto altri medicinali compresi i medicinali ottenuti senza prescrizione, rimedi erboristici o altri prodotti naturali.

Esami di laboratorio

Se ha bisogno di un esame del sangue dica al medico o al personale del laboratorio che sta assumendo Angeliq, perché questo medicinale può influenzare i risultati di alcuni tests.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Angeliq è destinato all'impiego nelle donne in post-menopausa. In caso di gravidanza, smetta immediatamente di prendere Angeliq e contatti il medico.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non c'è motivo di ritenere che l'uso di Angeliq influenzi la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Angeliq contiene lattosio

Angeliq contiene lattosio (un tipo di zucchero). Se ha un'intolleranza ad alcuni zuccheri, verifichi con il medico prima di prendere Angeliq.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Angeliq: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista. Il medico deciderà per quanto tempo dovrà prendere Angeliq.

Prenda una compressa al giorno, preferibilmente alla stessa ora. Deglutisca la compressa intera con un po' di acqua. Può prendere Angeliq con il cibo o senza. Inizi la confezione successiva di compresse il giorno dopo che ha terminato la confezione corrente.

Non interrompa l'assunzione tra le due confezioni.

Se sta prendendo altre preparazioni di TOS: continui fino che ha finito la sua confezione corrente e ha preso tutte le compresse per quel mese. Prenda la prima compressa di Angeliq il giorno dopo. Non lasci un intervallo tra le vecchie compresse e le compresse di Angeliq

Se questo è il suo primo trattamento con la TOS: può iniziare con le compresse di Angeliq in qualsiasi giorno.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Angeliq

Se prende più Angeliq di quanto deve

Se ha preso troppe compresse di Angeliq per errore, può avere nausea, vomito o un sanguinamento simil-mestruale. Non è necessario un trattamento specifico, ma se è preoccupata consulti il medico o il farmacista.

Se dimentica di prendere Angeliq

Se dimentica di prendere una compressa al solito orario, e sono trascorse meno di 24 ore, prenda la compressa il prima possibile. Prenda la compressa successiva al solito orario.

Se sono trascorse più di 24 ore, lasci la compressa dimenticata nella confezione. Continui a prendere il resto delle compresse al solito orario ogni giorno. Non prenda una dose doppia per compensare la compressa dimenticata.

Se dimentica di prendere la compressa per parecchi giorni possono manifestarsi sanguinamenti irregolari.

Se interrompere il trattamento con Angeliq

Può iniziare ad avvertire ancora i sintomi tipici della menopausa, che possono includere vampate di calore, disturbi del sonno, nervosismo, capogiri o secchezza vaginale. Interrompendo l'assunzione di Angeliq inizierà anche a perdere massa ossea. Se vuole interrompere il trattamento con Angeliq, si rivolga al medico o al farmacista. Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Se deve sottoporsi a un intervento chirurgico

Se ha programmato un intervento chirurgico, dica al chirurgo che sta prendendo Angeliq. Può essere necessario interrompere l'assunzione di Angeliq circa 4-6 settimane prima dell'operazione per ridurre il rischio di una trombosi (vedere anche la sezione 2 " Coaguli di sangue in una vena"). Chieda al medico quando può ricominciare a prendere Angeliq .

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Angeliq?

Come tutti i medicinali, Angeliq può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Le donne che usano la TOS hanno un rischio leggermente superiore di sviluppare le seguenti malattie rispetto alle non utilizzartici:

  • cancro del seno
  • crescita eccessiva o cancro della mucosa dell'utero (iperplasia o cancro endometriale)
  • cancro ovarico
  • coaguli di sangue nelle vene delle gambe o dei polmoni (tromboembolismo venoso)
  • malattia cardiaca
  • ictus
  • probabile perdita di memoria se si inizia la TOS dopo i 65 anni.

Per maggiori informazioni circa questi effetti indesiderati vedere la sezione 2. Come tutti i medicinali, Angeliq può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. I seguenti effetti indesiderati sono stati associati all'uso di Angeliq.

Effetti indesiderati più frequenti (presenti in più di 1 paziente su 10):

  • sanguinamenti simil-mestruali inattesi (vedere anche la sezione 2 "Angeliq e il cancro/cancro della mucosa dell'utero"
  • sensibilità al seno
  • dolori al seno. I sanguinamenti simil-mestruali inattesi si verificano durante i primi mesi di trattamento con Angeliq. Di solito sono temporanei e normalmente scompaiono con la continuazione del trattamento. Se così non fosse, contatti il medico.

Effetti indesiderati comuni (presenti in 1-10 pazienti su 100):

Effetti indesiderati non comuni (presenti in 1-10 pazienti su 1000):

Effetti indesiderati rari (presenti in 1-10 pazienti su 10000):

I seguenti effetti indesiderati si sono verificati negli studi clinici in donne con pressione sanguigna alta:

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati con altre TOS:

  • malattie alla cistifellea
  • una varietà di patologie cutanee:
  • scolorimento della pelle, specialmente del viso o del collo, noto come "maschera gravidica" (cloasma)
  • noduli cutanei rossastri e dolorosi (eritema nodoso)
  • eruzione cutanea con lesioni a bersaglio o ulcere (eritema multiforme)

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla confezione e sul blister dopo "SCAD". La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Angeliq non richiede nessuna particolare condizione di conservazione.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Cosa contiene Angeliq

I principi attivi sono l'estradiolo (come estradiolo emiidrato) e il drospirenone; ogni compressa contiene 1 mg di estradiolo e 2 mg di drospirenone.

Gli eccipienti sono lattosio monoidrato, amido di mais, amido di mais pregelatinizzato, povidone e magnesio stearato (E470b). Gli eccipienti del rivestimento della compressa sono ipromellosa (E464), macrogol 6000, talco (E553b), titanio diossido (E171) e ossido di ferro (E172).

Descrizione dell'aspetto di Angeliq e contenuto della confezione

Le compresse di Angeliq sono compresse rivestite, rosse, rotonde, convesse. Una faccia è contrassegnata con le lettere "DL" in un esagono regolare.

Sono disponibili in blister da 28 compresse con i giorni della settimana stampati sul blister.

Angeliq è disponibile in confezioni da 1 e 3 blister.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Contenuto pubblicato a Gennaio 2016. Le informazioni presenti possono non risultare essere aggiornate. Per avere accesso alla versione più aggiornata, si consiglia l'accesso al sito web dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.

Ulteriori informazioni su Angeliq sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ANGELIQ 1 MG/2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di estradiolo (come estradiolo emiidrato) e 2 mg di drospirenone.

Eccipiente con effetti noti: 46 mg di lattosio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Compressa rossa, rotonda, con facce convesse, una delle quali contrassegnata con le lettere DL all'interno di un esagono regolare.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Terapia ormonale sostitutiva per i sintomi da deficit di estrogeni nelle donne in postmenopausa, qualora sia trascorso oltre 1 anno dalla menopausa.

Prevenzione dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell'osteoporosi.

(Vedere anche paragrafo 4.4).

L'esperienza nel trattamento di donne di età superiore a 65 anni è limitata.


04.2 Posologia e modo di somministrazione

Le donne non sottoposte a terapia ormonale sostitutiva (TOS), o quelle che passano da una terapia continua con altro prodotto combinato, possono iniziare il trattamento in qualsiasi momento. Le donne che passano da un regime terapeutico (TOS) di tipo ciclico con un prodotto combinato sequenziale devono iniziare il trattamento il giorno successivo all'ultimo del ciclo di trattamento precedente.

Posologia

Una compressa al giorno. Ogni blister copre 28 giorni di trattamento.

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere deglutite intere con un pò di liquido, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il trattamento è continuo, quindi la confezione successiva deve essere utilizzata immediatamente e seguire la precedente senza interruzione. Le compresse devono essere assunte preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. Se si dimentica di prendere una compressa, questa deve essere presa il più presto possibile. Nel caso in cui siano trascorse più di 24 ore, non è più necessario assumere un'altra compressa. Se si dimenticano più compresse, è possibile che si verifichi un sanguinamento vaginale.

Per il trattamento dei sintomi postmenopausali deve essere impiegata la dose minima efficace.

All'inizio e per tutta la durata del trattamento, che deve essere la più breve possibile, deve essere impiegata la dose minima efficace (vedere anche paragrafo 4.4).

Informazioni supplementari per categorie particolari di pazienti

Popolazione pediatrica

Angeliq non è indicato per l'uso in bambini e adolescenti

Pazienti anziani

Non ci sono dati che indichino la necessità di un aggiustamento della dose nelle pazienti anziane. Per le donne di età superiore a 65 anni, vedere paragrafo 4.4.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Nelle donne con compromissione della funzione epatica lieve o moderata il drospirenone è ben tollerato (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche). Angeliq è controindicato nelle donne con gravi malattie epatiche (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con compromissione della funzione renale

Nelle donne con compromissione della funzione renale lieve o moderata è stato osservato un leggero aumento dell'esposizione al drospirenone, che non si ritiene possa avere rilevanza clinica (vedere paragrafo 5.2). Angeliq è controindicato nelle donne con gravi malattie renali (vedere paragrafo 4.3).


04.3 Controindicazioni

Sanguinamento genitale non diagnosticato.

Carcinoma mammario accertato, pregresso o presunto.

Tumori maligni estrogeno dipendenti accertati o presunti (ad es. carcinoma dell'endometrio).

Iperplasia endometriale non trattata.

• Episodi precedenti o in atto di tromboembolismo venoso (trombosi venosa profonda, embolia polmonare).

• Tromboembolia arteriosa in atto o recente (es. angina, infarto miocardico).

Epatopatia acuta o anamnesi di malattia epatica fino a quando i valori dei test della funzionalità epatica non siano ritornati nella norma.

• Stati trombofilici accertati (ad es. deficit di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere paragrafo 4.4)

Insufficienza renale grave o acuta.

• Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Porfiria


04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve essere iniziata solo per i sintomi che compromettono la qualità della vita. In ogni caso è opportuno eseguire almeno una volta all'anno un'accurata valutazione dei rischi e dei benefici del trattamento, e la TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto sia superiore al rischio.

I dati relativi ai rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa precoce sono limitati. Tuttavia, in considerazione del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto rischio/beneficio per queste donne può essere più favorevole che per le donne di età più avanzata.

Esame medico/follow-up

Prima di iniziare o riprendere una TOS, è necessario raccogliere un'anamnesi personale e familiare completa. L'esame fisico (comprensivo di un esame della pelvi e del seno) deve essere eseguito tenendo presenti le controindicazioni e le avvertenze per l'uso del prodotto. Durante il trattamento, si raccomanda l'esecuzione di controlli medici periodici di natura e frequenza adattate alla singola paziente. Le donne devono essere istruite su quali modificazioni riscontrate a livello mammario debbano essere riferite al medico o al personale infermieristico. Indagini cliniche, compreso il ricorso ad appropriati strumenti diagnostici per immagini, come la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso.

Condizioni che richiedono particolare attenzione

La paziente deve essere strettamente controllata se una qualsiasi delle sotto elencate condizioni è presente oppure si è verificata in passato e/o si è aggravata durante una gravidanza o una precedente terapia ormonale. È necessario tenere presente che tali condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante la terapia con Angeliq, in particolare:

• Leiomiomi (fibromi uterini) o endometriosi.

• Fattori di rischio per disturbi tromboembolici (vedere di seguito).

• Fattori di rischio per tumori estrogeno dipendenti, ad es. predisposizione ereditaria (parenti di 1° grado con carcinoma mammario).

Ipertensione.

Epatopatie (es. adenoma epatico).

Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare.

Colelitiasi.

Emicrania o cefalea (di grado severo).

Lupus eritematoso sistemico.

• Storia di iperplasia endometriale (vedere di seguito).

Epilessia.

Asma.

Otosclerosi.

Casi che richiedono l'immediata interruzione della terapia

La terapia deve essere interrotta in presenza di controindicazioni e nelle seguenti situazioni:

Ittero o deterioramento della funzione epatica.

• Aumento significativo della pressione arteriosa.

• Cefalea di tipo emicranico di nuova insorgenza.

• Gravidanza.

Iperplasia e carcinoma endometriale

Nelle donne con utero intatto, la somministrazione di soli estrogeni per periodi prolungati aumenta il rischio di iperplasia e di carcinoma dell'endometrio. Il rischio di carcinoma endometriale fra le utilizzatrici di soli estrogeni aumenta da 2 a 12 volte rispetto alle non utilizzatrici, in funzione della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Alla cessazione del trattamento il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.

Nelle donne non isterectomizzate, l'aggiunta di un progestinico ciclicamente per almeno 12 giorni per mese/ciclo di 28 giorni o la terapia continua con estro-progestinici previene l'incremento del rischio associato alla TOS con soli estrogeni.

Emorragia da sfaldamento e piccole perdite ematiche intermestruali (spotting) possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall'inizio della terapia, o continuano dopo l'interruzione del trattamento, devono esserne ricercate le cause, eventualmente anche mediante biopsia endometriale, per escludere un tumore maligno dell'endometrio.

Cancro del seno

Le evidenze complessive suggeriscono un incremento del rischio di cancro del seno nelle donne che assumono TOS estro/progestiniche, e forse anche a base di soli estrogeni, che dipende dalla durata della TOS.

Lo studio randomizzato controllato con placebo Women's Health Initiative (WHI) e gli studi epidemiologici, sono concordi nel rilevare un aumentato rischio di tumore mammario nelle donne che assumono TOS estro/progestiniche, che si manifesta dopo circa 3 anni di utilizzo (vedere paragrafo 4.8). L'aumento del rischio si manifesta dopo alcuni anni di trattamento, ma ritorna ai valori basali entro alcuni anni (al massimo cinque) dall'interruzione del trattamento.

La terapia ormonale sostitutiva, specialmente le associazioni estro-progestiniche, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può rendere più difficile l'individuazione radiologica di un eventuale tumore mammario.

Tromboembolismo venoso

La TOS è associata a un rischio relativo da 1,3 a 3 volte superiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi (vedere paragrafo 4.8).

I fattori di rischio generalmente riconosciuti per il TEV includono, l'uso di estrogeni, l'età avanzata, interventi chirurgici maggiori, un'anamnesi personale o familiare, l'obesità (BMI>30 kg/m2), la gravidanza/periodo postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non c'è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel TEV.

Pazienti con stati trombofilici accertati presentano un maggior rischio di TEV e la TOS può aumentare questo rischio. La TOS è pertanto controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di TEV post-operatorio. Quando si prevede un'immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, si deve prendere in considerazione la temporanea interruzione della TOS, se possibile 4-6 settimane prima dell'intervento. La TOS non deve essere ripresa fino a completa mobilizzazione della donna.

In assenza di un'anamnesi personale di TEV, alle donne con un parente di primo grado con anamnesi di trombosi in giovane età si può proporre di sottoporsi a screening, dopo averle informate delle sue limitazioni (lo screening consente di identificare solo una parte dei difetti trombofilici). Se viene identificato un difetto trombofilico che segrega con la trombosi in un familiare, o se il difetto è "grave" (ad es. deficit di antitrombina, di proteina S, di proteina C, o una combinazione di difetti) la TOS è controindicata.

Le donne già in trattamento cronico con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS.

Se si sviluppa TEV dopo l'inizio della terapia, la somministrazione del farmaco deve essere sospesa. Alle pazienti va detto di mettersi immediatamente in contatto con il medico, in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (ad es. arto inferiore gonfio e dolente, dolore toracico improvviso, dispnea).

Malattia coronarica (CAD)

Studi randomizzati controllati non evidenziano alcuna protezione nei confronti dell'infarto del miocardio nelle donne con o senza coronaropatia che abbiano ricevuto TOS estro/progestinica o TOS a base di soli estrogeni. Il rischio relativo di coronaropatia durante l'uso di TOS estro/progestinica è lievemente aumentato. Poiché il rischio assoluto di base è in gran parte dipendente dall'età, il numero di casi aggiuntivi di coronaropatia dovuti all'uso di estro/progestinici è molto piccolo nelle donne sane da poco in menopausa, ma aumenta in età più avanzata.

Ictus ischemico

Le terapie estro/progestiniche o a base di soli estrogeni sono associate a un aumento del rischio di ictus ischemico che può essere pari a 1,5 volte. Il rischio relativo non si modifica con l'età o il tempo trascorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio assoluto di base è in gran parte dipendente dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che fanno uso di TOS aumenterà con l'avanzare dell'età (vedere paragrafo 4.8).

Carcinoma ovarico

Il carcinoma ovarico è molto più raro di quello mammario. Una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) con soli estrogeni è stata associata ad un rischio leggermente aumentato di carcinoma ovarico (vedere paragrafo 4.8). Alcuni studi, compreso lo studio WHI, suggeriscono che una TOS di lunga durata con prodotti combinati possa conferire un rischio simile o di poco inferiore (vedere paragrafo 4.8).

Altre condizioni

Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica, quindi le pazienti con disfunzioni cardiache o renali devono essere attentamente monitorate.

Le donne affette da ipertrigliceridemia preesistente devono essere seguite attentamente durante la terapia estrogenica o la terapia ormonale sostitutiva poiché, in presenza di tale affezione con terapia estrogenica, sono stati segnalati rari casi di notevoli aumenti dei trigliceridi plasmatici con conseguente pancreatite.

Gli estrogeni inducono un aumento della globulina legante la tiroxina (TBG), con conseguente aumento dell'ormone tiroideo circolante totale, calcolato sulla base dello iodio legato alle proteine (PBI), dei livelli di T4 (determinati mediante colonna o saggio radioimmunologico) o dei livelli di T3 (determinati mediante saggio radioimmunologico). L'adsorbimento su resina della T3 è diminuito, come conseguenza dell'aumento della TBG. Le concentrazioni di T4 e di T3 libere rimangono inalterate. È possibile un aumento nel siero di altre proteine leganti, come ad es. la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), con conseguente aumento, rispettivamente, dei corticosteroidi e degli steroidi sessuali circolanti. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamente attivi rimangono inalterate. Anche altre proteine plasmatiche possono subire un aumento (substrato di angiotensinogeno/renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).

La TOS non migliora la funzione cognitiva. Ci sono prove di un aumentato rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano a utilizzare una terapia di associazione o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni di età.

La componente progestinica di Angeliq è un antagonista dell'aldosterone con debole proprietà di risparmiatore di potassio. Nella maggior parte dei casi, non sono da attendersi aumenti dei livelli sierici di potassio. In uno studio clinico, tuttavia, in alcune pazienti con compromissione della funzione renale lieve o moderata che facevano uso di medicinali risparmiatori di potassio (come gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II o i FANS), i livelli sierici di potassio sono aumentati leggermente, ma non in modo significativo, durante l'assunzione di drospirenone. Quindi, nelle pazienti con insufficienza renale e potassio sierico prima del trattamento nella parte superiore dell'intervallo di riferimento, ed in modo particolare durante l'uso concomitante di medicinali risparmiatori di potassio, si consiglia di controllare il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento (vedere anche il paragrafo 4.5).

Le donne con pressione sanguigna elevata possono presentare, durante il trattamento con Angeliq, una diminuzione della pressione dovuta all'attività antagonista dell'aldosterone del drospirenone (vedere paragrafo 5.1). Angeliq non deve essere usato per trattare l'ipertensione. Le donne ipertese devono essere trattate in accordo alle linee guida sull'ipertensione.

Occasionalmente può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l'esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante la terapia ormonale sostitutiva.

Ogni compressa di questo medicinale contiene 46 mg di lattosio. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, che seguono una dieta senza lattosio, devono tenere conto di questa aliquota.


04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali su Angeliq

Sostanze che aumentano la clearance delle TOS (efficacia ridotta delle TOS per induzione enzimatica)

Il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici) può essere aumentato dall'uso contemporaneo di sostanze di cui sia nota l'azione d'induzione degli enzimi del metabolismo dei farmaci, in modo specifico gli enzimi del citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es. fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti per essere dei potenti inibitori, se usati contemporaneamente agli ormoni steroidei esplicano, al contrario, proprietà di induzione. Le preparazioni erboristiche a base di Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici).

Dal punto di vista clinico, l'aumento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può provocare una diminuzione del loro effetto e cambiamenti del profilo di sanguinamento uterino.

Sostanze con effetti variabili sulla clearance delle TOS

Quando co-somministrati con le TOS, molti inibitori delle proteasi HIV/HCV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa possono aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici o di entrambi. Questi cambiamenti possono essere clinicamente rilevanti in alcuni casi.

Sostanze che diminuiscono la clearance delle TOS (inibitori enzimatici)

Inibitori forti o moderati del CYP3A4 come gli antifungini azolici (es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), verapamil, macrolidi (es. claritromicina, eritromicina), diltiazem e il succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del progestinico o dell'estrogeno o di entrambi. In uno studio a dose multipla con una combinazione drospirenone (3 mg/giorno)/estradiolo (1,5 mg/giorno), la co-somministrazione per 10 giorni del forte inibitore del CYP3A4 ketoconazolo ha aumentato l'AUC (0 24h) del drospirenone di 2,30 volte (90% CI: 2,08; 2,54). Nessun cambiamento è stato osservato per l'estradiolo, sebbene l'AUC (0 24h) dell'estrone suo metabolita meno potente era aumentata di 1,39 volte (90% IC: 1,27; 1,52).

Effetti di Angeliq su altri medicinali

In vitro, il drospirenone è in grado di inibire da debolmente a moderatamente gli enzimi del citocromo P450, CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Sulla base di studi di interazione condotti "in vivo" in donne volontarie che usavano omeprazolo, simvastatina o midazolam, quali substrati marker, è improbabile un'interazione clinicamente rilevante del drospirenone ad una dose di 3 mg con il metabolismo di altri farmaci mediato dall'enzima citocromo P450.

È improbabile che l'uso concomitante di Angeliq con i FANS o con gli ACE-inibitori/antagonisti del recettore dell'angiotensina II aumenti il potassio sierico. Tuttavia, l'uso concomitante di questi tre tipi di farmaci insieme può causare un modesto aumento del potassio sierico, più pronunciato nelle donne diabetiche.

Nelle donne ipertese che assumono Angeliq e farmaci antiipertensivi si può verificare un'ulteriore diminuzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).


04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Angeliq non è indicato durante la gravidanza. Nel caso si instauri una gravidanza durante l'uso di Angeliq, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte al drospirenone. Gli studi condotti nell'animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici condotti fino a oggi sull'esposizione accidentale del feto ad associazioni di estrogeni e altri progestinici non hanno evidenziato effetti teratogeni o tossici per il feto.

Allattamento

Angeliq non è indicato durante l'allattamento.


04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Angeliq non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.


04.8 Effetti indesiderati

La seguente tabella riporta gli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono derivate dagli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono stati registrati in 7 studi clinici di fase III (n=2424 donne) e considerati come almeno possibilmente causalmente correlati con Angeliq (estradiolo 1 mg / drospirenone 0,5; 1; 2 o 3 mg).

I più comuni effetti indesiderati riportati sono dolore al seno (>10%) e, durante i primi mesi di trattamento, sanguinamenti e spotting (>10%). I sanguinamenti irregolari di solito diminuiscono con la prosecuzione del trattamento (vedere paragrafo 5.1). La frequenza dei sanguinamenti diminuisce con la durata del trattamento.

Classificazione per sistemi e organi Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1000, < 1/100) Raro (<1/1000)
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Aumento di peso o diminuzione di peso, anoressia, aumento dell'appetito, iperlipemia
Disturbi psichiatrici Depressione, labilità emozionale, nervosismo Disturbi del sonno, ansia, diminuzione della libido
Patologie del sistema nervoso Mal di testa Parestesia, diminuzione della capacità di concentrazione, capogiro Vertigine
Patologie dell'occhio Patologia dell'occhio, disturbi della vista
Patologie dell'orecchio e del labirinto Tinnito
Patologie cardiache palpitazioni
Patologie vascolari Embolia, trombosi venosa, ipertensione, emicrania, tromboflebite, vene varicose
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea
Patologie gastrointestinali Dolore addominale, nausea, gonfiore addominale Patologia gastrointestinale, diarrea, costipazione, vomito, secchezza delle fauci, flatulenza, disturbo del gusto
Patologie epatobiliari Test funzionalità epatica anormali Colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologia della pelle, acne, alopecia, prurito, eruzione cutanea, irsutismo, patologia dell'apparato pilifero
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alle estremità, dolore alla schiena, artralgia, crampi muscolari Mialgia
Patologie renali e urinarie Patologia delle vie urinarie, infezioni delle vie urinarie
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Neoplasia benigna del seno, ingrossamento del seno, ingrossamento dei fibromi uterini, neoplasia benigna della cervice uterina, disturbo mestruale, secrezione vaginale Carcinoma mammario, iperplasia endometriale, neoplasia uterina benigna, mastopatia fibrocistica, disturbo uterino, disturbo ovarico, disturbo della cervice, dolore pelvico, disturbo vulvovaginale, candidosi vaginale, vaginite, secchezza vaginale Salpingite, galattorea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, edema localizzato Edema generalizzato, dolore toracico, malessere, aumento della sudorazione Brividi

Viene utilizzato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una specifica reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate.

Informazioni aggiuntive per popolazioni particolari di pazienti

I seguenti effetti indesiderati, classificati dallo sperimentatore come almeno possibilmente correlati al trattamento con Angeliq, sono stati registrati in due studi clinici in donne ipertese.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Iperkaliemia

Patologie cardiache

Insufficienza cardiaca, flutter atriale, intervallo QT prolungato, cardiomegalia.

Esami diagnostici

Aumento della concentrazione plasmatica di aldosterone.

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati in associazione con i prodotti per la terapia ormonale sostitutiva: eritema nodoso, eritema multiforme, cloasma e dermatite emorragica.

Rischio di cancro del seno

Nelle donne che assumano una terapia estro/progestinica per più di 5 anni è segnalato un incremento del rischio di avere diagnosticato un carcinoma mammario, che può arrivare a essere doppio rispetto alle non utilizzatrici. L'incremento del rischio nelle utilizzatrici di terapie a base di soli estrogeni è nettamente inferiore a quello osservato nelle utilizzatrici di associazioni estro/progestiniche. Il livello di rischio dipende dalla durata d'uso (vedere paragrafo 4.4). Vengono riportati sotto i risultati dello studio controllato da placebo (studio WHI) e dello studio epidemiologico (MWS) di dimensioni più vaste.

MWS - Rischio aggiuntivo stimato di carcinoma mammario dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni) Casi aggiuntivi per 1000 non utilizzatrici di TOS nell'arco di 5 anni a Rischio relativo b Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell'arco di 5 anni (95%CI)
TOS a base di soli estrogeni
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Associazioni estro-progestiniche
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
a Tratto dai tassi d'incidenza di base nei paesi sviluppati
b Rischio relativo complessivo. Il rischio relativo non è costante, ma aumenta con la durata d'uso.
Nota: Poiché l'incidenza di base di carcinoma mammario differisce nei diversi paesi europei, il numero di casi aggiuntivi cambierà proporzionalmente.

Studi US WHI - Rischio aggiuntivo di carcinoma mammario dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni) Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo nell'arco di 5 anni Rischio relativo & 95%CI Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell'arco di 5 anni (95%CI)
TOS a base di soli estrogeni (CEE)
50-79 21 0,8 (0,7 - 1,0) -4 (-6 - 0) a
Associazioni estro-progestiniche (CEE+MPA) b
50-79 17 1,2 (1,0 - 1,5) +4 (0 - 9)

a Studio WHI in donne senza utero, che non hanno mostrato incremento del rischio di carcinoma mammario.

b Quando l'analisi veniva ristretta alle donne che non avevano fatto uso di TOS prima dello studio non si rilevava incremento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era più elevato che nelle non utilizzatrici.

Rischio di carcinoma dell'endometrio

Donne in postmenopausa con l'utero

Il rischio di carcinoma endometriale è pari a circa 5 casi su 1000 donne con l'utero che non usano TOS.

Nelle donne con l'utero, l'uso di TOS a base di soli estrogeni non è consigliato, poiché aumenta il rischio di carcinoma endometriale (vedere paragrafo 4.4).

In funzione della durata d'uso e della dose di estrogeni, l'incremento del rischio di carcinoma endometriale negli studi epidemiologici varia fra 5 e 55 casi aggiuntivi per 1000 donne fra i 50 ed i 65 anni.

L'aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo aumento di rischio. Nel Million Women Study, l'uso di TOS estro/progestinica (sequenziale o combinata) non ha aumentato il rischio di carcinoma endometriale (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Carcinoma ovarico

L'uso a lungo termine di TOS a base di soli estrogeni o estro-progestinica è stato associato ad un lieve incremento del rischio di carcinoma ovarico. Nel Million Women Study, 5 anni di TOS hanno dato luogo ad 1 caso aggiuntivo per 2500 utilizzatrici.

Rischio di tromboembolismo venoso

La TOS è associata a un rischio relativo da 1,3 a 3 di sviluppare TEV, cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tali eventi è più probabile durante il primo anno di utilizzo (vedere paragrafo 4.4). Vengono riportati sotto i risultati degli studi WHI:

Studi WHI - Rischio aggiuntivo di TEV dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni) Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo nell'arco di 5 anni Rischio relativo & 95%CI Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell'arco di 5 anni (95%CI)
TOS orale a base di soli estrogeni a
50-59 7 1,2 (0,6 - 2,4) 1 (-3 - 10)
Associazioni estro-progestiniche orali
50-59 4 2,3 (1,2 - 4,3) 5 (1 - 13)

a Studio WHI in donne senza utero

Rischio di coronaropatia

Il rischio di coronaropatia è leggermente aumentato nelle utilizzatrici di TOS estro/progestiniche di età superiore ai 60 anni (vedere paragrafo 4.4).

Rischio di ictus ischemico

L'uso di terapie a base di soli estrogeni o estro-progestiniche è associato a un incremento del rischio relativo di ictus ischemico che può arrivare a 1,5. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l'uso della TOS.

Questo rischio relativo non dipende dall'età o dalla durata d'uso. Tuttavia, poiché il rischio di base è fortemente dipendente dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che usano la TOS aumenterà con l'età (vedere paragrafo 4.4).

Studi WHI combinati - Rischio aggiuntivo di ictus ischemico a dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni) Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo nell'arco di 5 anni Rischio relativo & 95%CI Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell'arco di 5 anni (95%CI)
50-59 8 1,3 (1,1 - 1,6) 3 (1 - 5)

a Non è stata fatta distinzione fra ictus ischemico ed emorragico.

Sono state descritte altre reazioni avverse in associazione al trattamento con estro/progestinici:

• Colecistopatia.

• Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.

• Probabile demenza dopo i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo "www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili".


04.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici condotti in volontari maschi, dosi fino a 100 mg di drospirenone sono state ben tollerate. Sulla base dell'esperienza generale con i contraccettivi orali combinati, i sintomi che si possono presentare consistono in nausea e vomito e, nelle ragazze giovani e in alcune donne, sanguinamento vaginale. Non esistono antidoti specifici, quindi il trattamento deve essere sintomatico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

05.1 Proprieta' farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: associazioni fisse estro-progestiniche.

Codice ATC G03FA17.

Estradiolo

Angeliq contiene il 17β-estradiolo sintetico, che è chimicamente e biologicamente identico all'estradiolo endogeno umano. Esso compensa la perdita di produzione di estrogeni nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi della menopausa. Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea dopo la menopausa o dopo ovariectomia.

Drospirenone

Il drospirenone è un progestinico sintetico.

Poiché gli estrogeni promuovono la crescita dell'endometrio, gli estrogeni da soli incrementano il rischio di iperplasia e di carcinoma dell'endometrio. L'aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina, il rischio di iperplasia endometriale estrogeno-indotta nelle donne non isterectomizzate.

Il drospirenone esplica un'attività antagonista nei confronti dell'aldosterone. Quindi è possibile osservare un aumento dell'escrezione di sodio e acqua e una diminuzione dell'escrezione di potassio. Studi condotti su animali, il drospirenone non ha mostrato alcuna attività estrogenica, glucocorticoide o antiglucocorticoide.

Informazioni sugli studi clinici

• Attenuazione della sintomatologia da deficit di estrogeni e profili di sanguinamento.

L'attenuazione della sintomatologia menopausale è stata ottenuta durante le prime settimane di trattamento.

Nel 73% delle donne è stata osservata amenorrea fra il 10° e il 12° mese di trattamento.

Nel 59% delle donne sono comparse emorragie da rottura e/o piccole perdite intramestruali (spotting) durante i primi tre mesi di trattamento, mentre nel 27% delle donne queste sono comparse fra il 10° e il 12° mese di trattamento.

• Prevenzione dell'osteoporosi

Il deficit di estrogeni della menopausa è associato ad un aumento del turnover osseo e alla perdita di massa ossea. L'effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace finché dura il trattamento. Dopo la sospensione della TOS la perdita di massa ossea ha un andamento simile a quello delle pazienti non trattate.

I risultati dello studio WHI e di meta-analisi di studi clinici mostrano che l'uso di TOS, da sola o in associazione con un progestinico, prescritta a pazienti prevalentemente sane, riduce il rischio di fratture dell'anca, delle vertebre e di altre fratture osteoporotiche. La TOS può anche prevenire le fratture in donne con bassa densità ossea e/o osteoporosi conclamata, ma le prove a favore di questa ipotesi sono limitate.

Dopo 2 anni di trattamento con Angeliq, l'incremento della densità minerale ossea dell'anca (BMD) è stato del 3,96±3,15% (media±SD) nelle pazienti osteopeniche e del 2,78±1,89% (media±SD) nelle pazienti non osteopeniche. La percentuale di donne che hanno mantenuto o migliorato la densità minerale ossea (BMD) nella zona dell'anca durante il trattamento è stata del 94,4% nelle pazienti osteopeniche e del 96,4% nelle pazienti non osteopeniche.

Angeliq si è inoltre rivelato efficace sulla BMD della colonna lombare. L'incremento dopo 2 anni era del 5,61±3,34% (media±SD) nelle pazienti osteopeniche e del 4,92±3,02% (media±SD) nelle pazienti non osteopeniche. La percentuale di donne osteopeniche che hanno mantenuto o migliorato la BMD nella zona lombare durante il trattamento è stata del 100%, contro il 96,4% nelle donne non osteopeniche.

• Attività antimineralcorticoide

Il drospirenone ha proprietà antagoniste dell'aldosterone che possono risultare in una diminuzione della pressione sanguigna nelle donne ipertese. In uno studio in doppio cieco controllato verso placebo, nelle donne ipertese in post-menopausa trattate con Angeliq (n=123) per 8 settimane si è osservata una diminuzione significativa dei valori della pressione sistolico/diastolica (misurazione "in office" verso basale -12/-9 mmHg, corretto per l'effetto placebo -3/-4 mmHg; misurazione ambulatoriale nelle 24 ore verso basale -5/-3 mmHg, corretto per l'effetto placebo -3/-2 mmHg).

Angeliq non deve essere usato per trattare l'ipertensione. Le donne con ipertensione devono essere trattate in accordo alle linee guida sull'ipertensione.


05.2 Proprieta' farmacocinetiche

Drospirenone

• Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il drospirenone viene assorbito rapidamente e completamente. Con una singola somministrazione, livelli sierici di picco pari a circa 21,9 ng/ml vengono raggiunti circa 1 ora dopo l'assunzione. In seguito a somministrazione ripetuta, dopo circa 10 giorni si raggiunge una concentrazione massima allo stato stazionario pari a 35,9 ng/ml. La biodisponibilità assoluta è compresa fra il 76 e l'85%. La contemporanea assunzione di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità.

• Distribuzione

Dopo somministrazione orale, i livelli sierici di drospirenone diminuiscono in due fasi caratterizzate da un'emivita terminale media di circa 35-39 ore. Il drospirenone si lega all'albumina sierica, ma non alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticosteroidi (CBG). Soltanto il 3-5% della concentrazione sierica totale del farmaco è presente sotto forma di steroide libero. Il volume apparente di distribuzione medio del drospirenone è pari a 3,7-4,2 l/kg.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale, il drospirenone è in gran parte metabolizzato. I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida del drospirenone, prodotta per apertura dell'anello lattonico, ed il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, formati per riduzione e successiva solfatazione. Entrambi i metaboliti maggiori sono farmacologicamente inattivi. Il drospirenone è anche soggetto ad un metabolismo ossidativo catalizzato dal CYP3A4.

• Eliminazione

La clearance metabolica del drospirenone nel siero è di 1,2-1,5 ml/min/kg, con una variabilità interindividuale di circa il 25%. Il drospirenone viene eliminato solo in tracce nella forma immodificata. I metaboliti del drospirenone vengono eliminati con le feci e con le urine con un rapporto di escrezione di circa 1,2-1,4. L'emivita di eliminazione dei metaboliti con le urine e con le feci è di circa 40 ore.

• Condizioni allo stato stazionario e linearità

Dopo somministrazione orale giornaliera di Angeliq, le concentrazioni di drospirenone raggiungono lo stato stazionario (steady-state) in circa 10 giorni. I livelli sierici di drospirenone hanno mostrato un accumulo di un fattore di circa 2-3 in conseguenza del rapporto fra l'emivita terminale e l'intervallo tra le somministrazioni. Allo stato stazionario, i livelli medi di drospirenone nel siero fluttuano tra 14 e 36 ng/ml dopo la somministrazione di Angeliq. La farmacocinetica del drospirenone è proporzionale alla dose in un intervallo di dosi compreso fra 1 e 4 mg.

Estradiolo

• Assorbimento

Dopo somministrazione orale l'estradiolo viene assorbito rapidamente e completamente. Durante l'assorbimento ed il primo passaggio attraverso il fegato, l'estradiolo viene in gran parte metabolizzato, cosicché la biodisponibilità assoluta dell'estrogeno dopo somministrazione orale si riduce a circa il 5% della dose. Concentrazioni massime pari a circa 22 pg/ml sono state raggiunte 6-8 ore dopo una singola somministrazione orale di Angeliq. L'assunzione di cibo non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità dell'estradiolo rispetto a quanto osservato per l'assunzione del medicinale a stomaco vuoto.

• Distribuzione

Dopo somministrazione orale di Angeliq si osserva solo una graduale variazione dei livelli sierici dell'estradiolo durante un intervallo di somministrazione di 24 ore. A causa dell'ampio pool di glucuronidi e di solfati dell'estrogeno in circolo da una parte e del ricircolo enteroepatico dall'altra, l'emivita terminale dell'estradiolo rappresenta un parametro composito che dipende da tutti questi processi ed è compreso in un intervallo di 13-20 ore dopo somministrazione orale.

L'estradiolo si lega in maniera aspecifica all'albumina sierica e in modo specifico alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Soltanto una aliquota pari circa all'1-2% dell'estradiolo circolante è presente sotto forma di steroide libero, il 40-45% è legato alla SHBG. Il volume apparente di distribuzione dell'estradiolo dopo una singola somministrazione endovenosa è di circa 1 l/kg.

• Biotrasformazione

L'estradiolo viene metabolizzato rapidamente e, oltre all'estrone ed all'estrone solfato, si formano numerosi altri metaboliti e composti coniugati. L'estrone e l'estriolo sono noti quali metaboliti farmacologicamente attivi dell'estradiolo; solo l'estrone si trova nel plasma in concentrazioni rilevanti. L'estrone raggiunge livelli sierici circa 6 volte superiori a quelli dell'estradiolo. I livelli sierici dei composti coniugati dell'estrone sono circa 26 volte superiori alle corrispondenti concentrazioni di estrone libero.

• Eliminazione

La clearance metabolica è risultata essere di circa 30 ml/min/kg. I metaboliti dell'estradiolo vengono eliminati attraverso le urine e la bile con un'emivita di circa 1 giorno.

• Condizioni allo stato stazionario e linearità

Dopo somministrazione orale giornaliera di Angeliq, le concentrazioni di estradiolo raggiungono lo stato stazionario dopo circa cinque giorni. I livelli sierici dell'estradiolo aumentano di circa 2 volte. L'estradiolo somministrato per via orale induce la formazione di SHBG. Questo ne influenza la distribuzione relativamente alle proteine sieriche, provocando un aumento della frazione legata alla SHBG ed una diminuzione della frazione legata all'albumina e di quella non legata, evidenziando quindi una farmacocinetica non lineare dell'estradiolo dopo somministrazione orale di Angeliq. Con un intervallo di somministrazione di 24 ore, i livelli sierici medi dell'estradiolo allo stato stazionario (steady-state) fluttuano nell'intervallo di 20-43 pg/ml dopo somministrazione di Angeliq. La farmacocinetica dell'estradiolo è proporzionale alla dose, a dosi di 1 e 2 mg.

Categorie particolari di pazienti

• Compromissione della funzione epatica

La farmacocinetica di una singola dose orale di 3 mg di drospirenone (DRSP) in associazione con 1 mg di estradiolo (E2) è stata valutata in 10 donne con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child Pugh B) e in 10 donne sane appaiate per età, peso e abitudine al fumo. Il profilo medio della concentrazione sierica di DRSP in funzione del tempo è risultato paragonabile nei due gruppi di donne durante le fasi di assorbimento/distribuzione con valori simili di Cmax e tmax, suggerendo che la velocità di assorbimento non è influenzata dalla compromissione della funzionalità epatica. L'emivita terminale media era di circa 1,8 volte maggiore e, nelle volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica, è stata osservata una diminuzione del 50% circa nella clearance orale apparente (CL/f), rispetto a quelle con funzione epatica normale.

• Compromissione della funzione renale

Gli effetti dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica del DRSP (3 mg al giorno per 14 giorni) sono stati studiati in donne con funzionalità renale normale e con compromissione della funzionalità renale lieve e moderata. Allo stato stazionario durante il trattamento con DRSP, i livelli sierici di DRSP nel gruppo con lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina CLcr, 50-80 ml/min) sono risultati paragonabili a quelli del gruppo con funzionalità renale normale (CLcr, >80 ml/min). I livelli sierici di DRSP erano mediamente del 37% superiori nel gruppo con compromissione della funzione renale moderata (clearance della creatinina CLcr, 30-50 ml/min), in confronto a quelli del gruppo con funzione renale normale. L'analisi della regressione lineare dei valori dell'AUC (0-24 ore) del DRSP in relazione alla clearance della creatinina ha rivelato un incremento del 3,5% con una riduzione di 10 ml/min della clearance della creatinina. Non si ritiene che questo leggero aumento sia di rilevanza clinica.


05.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi con estradiolo e drospirenone condotti nell'animale hanno evidenziato gli effetti estrogenici e progestinici attesi. Non ci sono dati preclinici di rilievo per il prescrittore oltre a quelli già inclusi in altri paragrafi del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato;

amido di mais;

amido di mais pregelatinizzato;

povidone;

magnesio stearato (E470b).

Film di rivestimento:

Ipromellosa (E464);

macrogol 6000;

talco (E553b);

titanio diossido (E171);

ferro ossido rosso (E172).


06.2 Incompatibilità

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità

5 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Blister da 28 compresse costituiti da pellicola trasparente polivinilica (250 mcm)/foglio d'alluminio (20 mcm) con impressi i giorni della settimana.

Confezioni da 1x28 compresse e 3x28 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bayer S.p.A., Viale Certosa, 130 - 20156 Milano (MI)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

1 blister da 28 compresse rivestite con film AIC n. 036170013

3 blister da 28 compresse rivestite con film AIC n. 036170025

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

21 marzo 2005/11 dicembre 2007

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

07/2015

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ



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Ultima modifica dell'articolo: 07/12/2016