Fattori di rischio e cause dell'infertilità maschile

Pubblicato da: Andrea Militello

nella sezione Salute alle ore 0:07 del 15 novembre 2014.


Fattori di rischio e cause dell'infertilità maschile

il liquido seminale e i suoi nemici

Il liquido seminale, sia nella sua componente fluida sia nella componente corpuscolata, è soggetto a molti fattori esterni che ne possono alterare la capacità fertile, da stili di vita poco idonei all'assunzione cronica di taluni farmaci e sostanze voluttuarie (alcool, tabacco, droghe, etc), fino all'impatto di malattie sistemiche (diabete, epatiti infettive ed etiltossiche, emoglobinopatie, etc). Nell'arco degli ultimi 50 anni sono state individuate numerose condizioni in grado di alterare la capacità fertile del liquido seminale, dal contatto volontario o inconsapevole con determinate sostanze, alla presenza di alcune patologie. In questo contesto intendiamo elencare non tanto i fattori di rischio ed il meccanismo con cui essi alterano la fertilità del maschio, argomento sul quale esiste una specifica letteratura di riferimento, quanto segnalare la relazione fra singolo fattore di rischio e deficit energetico/stress ossidativo. Una indagine di questo tipo permette di evidenziare come per molti dei fattori di rischio, anche per quelli più tradizionali ed apparentemente non correlati ad aspetti molecolari come il varicocele o le infezioni croniche, esista un substrato comune identificabile di volta in volta nel deficit seminale di carnitine, piuttosto che nella esagerata produzione di ROS o, comunque, nello squilibrio nei meccanismi di produzione, accumulo ed utilizzo dell'energia.

Varicocele

Nonostante numerosi studi abbiano individuato una frequenza di varicocele pressoche doppia (25.4%) nei soggetti con alterazioni significative dello spermiogramma rispetto alla controparte sana (11.7%), l'associazione fra le due circostanze rimane oggetto di studio sotto il profilo fisiopatologico5. Le modalità attraverso cui questa condizione altera la fertilità sono molteplici, dall'incapacità degli spermatozoi di legare la pellucida, alla alterata reazione acrosomale, fino alle alterazioni dell'osmolarità seminale, inclusa una maggior concentrazione di ROS e conseguente squilibrio ossidativo. Il ruolo dello stress ossidativo nell'alterazione dei parametri di fertilità nei pazienti con varicocele è suffragato oltre che da numerosi studi sperimentali anche da dati ottenuti ex adjuvantibus: vari trial hanno infatti dimostrato il sensibile miglioramento dello spermiogramma dopo trattamento con sostanze ergogene e/o antiossidanti (L-carnitina, acetil-Lcarnitina, vitamina C ed E, etc) di pazienti subfertili e/o con varicocele. Poiche le concentrazioni di L-carnitina nel LS dipendono dalla sintesi della molecola nelle cellule dell'epitelio epididimale, alcuni studi hanno dimostrato come nei pazienti con varicocele e concomitante astenozoospermia la supplementazione esogena della sostanza possa migliorare la qualità dello sperma'''.

Infezioni croniche

Oltre la metà dei maschi sperimenta nel corso della vita una prostatite che, nel lo% degli adulti, cronicizza: in un'elevata percentuale di casi è possibile individuare una origine batterica, generalmente specie saprofitiche del tratto urinario (Ureaplasma urealyticum e Mycoplasma hominis), nonche germi a trasmissione sessuale (Chlamydia spp)"''2. Tutte queste specie inducono risposta infiammatoria cronica con reclutamento di leucociti nel tratto urogenitale ed esaltata produzione di ROS. Per quanto riguarda le infezioni virali, almeno una specie sembra essere potenzialmente coinvolta in aumentato stress ossidativo: frammenti di DNA di Herpes Simplex Virus (HSV) sono stati riscontrati con notevole frequenza (fino al 5o%) in maschi subfertili asintomatici. Poiche l'infezione da virus erpetici (HSV, EBV, CMV) determina una importante risposta cellulare locale (neutrofili e macrofagi), e poiche tali cellule sono forti produttori di ROS, è facile ipotizzare che lo stress ossidativo così generato vada ad interferire con la mobilità degli spermatozoi riscontrata in questi pazientii6. Anche l'infezione da virus epatitici (HBV ed HCV) è nota per essere una fonte di ROS epatici con aumentato stress ossidativo sistemico. Allo stato delle conoscenze i dati sono troppo frammentari per affermare che in questi soggetti lo stress ossidativo si ripercuota anche sul liquido seminale, benche alcuni Autori abbiano ricontrato ridotta mobilità in pazienti con epatite-B e -C.

Diabete

E' noto che il diabete mellito (DM), l'obesità ed altre malattie a carico di ghiandole endocrine (tiroide, surrenali, etc) possono alterare vari parametri dell'eiaculato. In questo contesto esamineremo solo i dati relativi al diabete ed all'obesità, essendo quelle più frequenti fra la popolazione generale e per le quali esistono numerose prove di una relazione con lo stress ossidativo. Il DM influenza negativamente la capacità di procreare sia alterando la spermatogenesi che la funzione erettile, e recentemente è stato osservato che il DNA di spermatozoi di pazienti con DM di tipo i (insulino-dipendente) presenta un maggior numero di frammentazioni rispetto ai soggetti sani, suggerendo l'incapacità dei meccanismi di protaminazione di far fronte ai processi ossidoriduttivi, ed esponendo conseguentemente il DNA nucleare all'insulto dei ROS. La malattia diabetica è notoriamente contrassegnata da imponente stress ossidativo e l'impatto di tali fenomeni sul LS appare un evento assai probabile. Nel diabete mellito di tipo 2 (non insulino-dipendente) si ha inoltre viraggio del metabolismo glucidico in senso anaerobio e la presenza di cospicue concentrazioni di fattori di crescita insulinica (IGFs) nel LS testimonia l'impatto della malattia sulla funzione riproduttiva. Il viraggio del metabolismo del glucosio in condizioni di anaerobiosi parziale, con aumento della glicolisi sul ciclo di Krebs, induce ricorso forzato agli acidi grassi, continuamente mobilitati dai depositi periferici, e ciò determina un'erronea utilizzazione delle fonti energetiche dell'organismo. Questa innaturale condizione metabolica induce il progressivo deragliamento di molti sistemi enzimatici con esorbitante produzione di ROS non neutralizzabili dalla barriera antiossidante. In questi pazienti la somministrazione di antiossidanti si dimostra di notevole utilità, essendo la TAC depleta per esagerato consumo di vitamine e coenzimi essenziali.

Obesità

Sono ben noti l'impatto dell'obesità e del sovrappeso sulla fecondità della donna, indipendentemente dalla presenza di altri fattori di rischio frequentemente associati all'eccesso di peso corporeo (ovaio policistico, diabete, etc). Negli ultimi anni tuttavia, numerosi studi hanno evidenziato che l'aumento della massa ponderale misurata come Body Mass Index (BMI) induce alterazioni del LS e ridotta fertilità anche nel maschio e, anche in questo caso, per l'alterazione del profilo ormonale associato all'aumento della massa adiposa, un organo endocrino a tutti gli effetti In due studi relativamente recenti condotti su coppie in cui uno o entrambi i partner erano sovrappeso (BMI 25-29,9) o francamente obesi (BMI 3o.0) è stato possibile dimostrare l'esistenza di una relazione diretta ed inversa fra incremento del BMI e riduzione della fertilità maschile. In particolare, in uno studio condotto fra il 1999 ed il 2005 su 26.303 gravidanze pianificate, posto pari ad 1.0 il tasso di fertilità dei maschi normopeso (BMI=2o.o-22.4), il rischio di mancata gravidanza nei 12 mesi successivi è risultato aumentato in relazione all'incremento del peso corporeo del maschio, anche dopo correzione per altri fattori di rischio (fumo, frequenza dei rapporti, etc) Le ragioni per cui l'eccesso di massa adiposa determina alterazioni dei parametri seminali sono molteplici, ma le componenti infiammatorie ed ormonali sono prevalenti: il grasso bruno, oltre a rilasciare ormoni che alterano l'asse ipotalamo-->ipofisisurrene, con impatto finale sulla secrezione di testosterone e, quindi sulla spermioistogenesi, è un potente produttore di citochine infiammatorie che aumentano la produzione sistemica di ROS e sbilanciano l'equilibrio ossidanti antiossidanti33,34. E' stato anche ipotizzato che l'accumulo di grasso a livello inguinale e della coscia determini incremento della temperatura scrotale, a sua volta correlata ad incremento testicolare dello stress ossidativo.

Stili di vita non sani

Numerose osservazioni sperimentali e cliniche suffragano l'ipotesi che l'abuso di alcune sostanze di facile reperibilità nelle società opulente (alcool, tabacco, droghe ricreative), nonchè la sedentarietà ed un esagerato stress psicofisico, in altre parole stili di vita poco salutari in senso lato, possano influire (anche) sulla fertilità del liquido seminale37,38. Dei possibili fattori di rischio sono di seguito discussi i quattro più importanti sotto il profilo della diffusione e delle prove a supporto: i. alcool; 2. fumo di sigaretta; 3. dieta povera di antiossidanti; 4. stress psicofisico. Abuso di sostanze alcoliche L'abuso cronico di bevande alcoliche, oltre a ridurre la libido esercita effetti ormonali a carico del testicolo, altera il metabolismo epatico ed induce esaltata produzione di ROS38. Inoltre i forti bevitori presentano anche deficit della barriera antiossidante sia in conseguenza del maggior consumo di antiossidanti sia del minor introito dietetico di tali sostanze, poichè raramente l'etilista assume una dieta ricca di vegetali. Il consumo di alcool riduce le concentrazioni sieriche di testosterone sia iporegolandone la sintesi testicolare sia aumentandone la clearance epatica: è probabile che il meccanismo attraverso cui si realizza tale squilibrio sia l'alterazione dell'asse ipotalamoipofisi-->testicolo. Inoltre, l'ossidazione dell'alcool etilico ad acetaldeide compete con la sintesi testicolare di testosterone, con conseguente riduzione sia del volume sia delle caratteristiche del LS. E' stato anche ipotizzato un effetto antagonizzante sul testicolo estrogeno-mediato, come conseguenza della aromatizzazione periferica di una quota del testosterone libero in estradiolo per eccesso di armatasi, le cui concentrazioni epatiche sono nei bevitori sensibilmente aumentate. Questi dati sono stati confermati in uno studio osservazionale condotto su una popolazione di maschi, forti consumatori di alcool, nei quali le concentrazioni sieriche e testicolari di antiossidanti erano sensibilmente ridotte rispetto alla controparte". In questi soggetti si è osservata anche un'elevata perossidazione lipidica ed una riduzione della capacità antiossidante totale (TAC) per esaurimento delle scorte di vitamine ed altri micronutrienti. Gli studi prospettici nell'uomo circa gli effetti di un moderato consumo di alcool sulla fertilità sono rari e in un trial di Jensen condotto su una popolazione di donne scandinave che aveva pianificato una gravidanza, si registrò che anche un consumo modesto, 5-7 bicchieri per settimana, riduceva la probabilità di concepimento". Fumo Numerosi studi hanno valutato gli effetti del fumo di sigaretta sullo spermiogramma, rilevando in modo univoco e forte che le sostanze inalate hanno impatto negativo sia sul testicolo in toto sia sulla produzione, la mobilità e la morfologia degli spermatozoi, e che tali effetti tossici sono evidenziabili anche nei preparati per la fecondazione assistita". I meccanismi gametotossici e gonadotossici del fumo sono molteplici ed alcuni tuttora ignoti. Non vi sono dubbi tuttavia sul ruolo cruciale svolto dallo stress ossidativo sul testicolo dei fumatori: Saleh e collaboratori hanno registrato un incremento dei leucociti seminali (+48%) ed un incremento dei ROS (+107%) in 20 fumatori rispetto alla controparte (ndeg 32 non fumatori)". In questi soggetti la supplementazione esogena con antiossidanti e pro-ergogeni potrebbe rivelarsi di grande utilità. Stress psichico Lo stress psichico è un fattore di rischio rilevante nell'infertilità femminile attraverso la regolazione dell'asse ipotalamo--ipofisi-->ovaio, e quindi l'inibizione dell'ovulazione, contribuendo per una certa quota alle forme cosiddette idiopatiche. Certamente più complesso è stabilire la medesima relazione nel maschio, benche i dati ad oggi disponibili suggeriscano che periodi persistenti di stress psichico possano alterare vari parametri del liquido seminale. Ciò è stato ripetutamente osservato anche in maschi attentamente monitorati per procedure ART, nei quali lo stress è spesso indotto dalla responsabilizzazione emotiva conseguente alla frustrazione per l'eventuale fallimento delle procedure di fecondazione in corso. Il meccanismo alla base dell'influsso negativo esercitato dallo stress psichico sul testicolo e, più specificamente sulle caratteristiche dello spermiogramma, è di più difficile comprensione rispetto a quelli presenti nella femmina, per quanto negli ultimi anni studi di fisiologia molecolare abbiano gettato nuova luce su questo aspetto, rilevando ancora una volta il ruolo fondamentale dello stress ossidativo come intermediario fra stress psichico ed alterazione del LS. Molto suggestivi sono in questo contesto gli studi di coorte, in cui popolazioni maschili sottoposte a prolungati periodi di stress per eventi catastrofici, per esempio dopo il terremoto di Kobe o durante la guerra civile libanese, sono stati monitorati con l'intento di verificare le alterazioni stress-indotte a carico del liquido seminale. Molto frequenti sono anche i test condotti su popolazioni con recenti eventi luttuosi o su studenti universitari nel trimestre precedente quello degli esami rispetto a periodi dell'anno accademico meno soggetti a stress. In quest'ultimo contesto è interessante lo studio di Eskiocak condotto proprio su studenti universitari per indagare la correlazione fra stress psichico, sbilanciamento ossidativo e alterazioni del liquido seminale. In questo studio i livelli di stress psichico, acuto e cronico, misurati con lo STAI test (State Trait Anxiety Inventory), correlavano direttamente con le concentrazioni seminali di superossidodismutasi (SOD) che, a loro volta, correlavano in modo lineare con la densità e la mobilità degli spermatozoi. Le concentrazioni di SOD risultano aumentate di quasi il 50% nel periodo prima degli esami, un evidente indice di stress ossidativo visto che questo enzima si rende necessario per catalizzare la reazione che converte l'anione superossido in H202, che deve essere a sua volta rimosso dalla catalasi. In questo studio le concentrazioni di catalasi non sono risultate aumentate durante lo stress, sicche deve essere ipotizzato un accumulo di H202 cui va attribuito il deragliamento di alcuni parametri clinici del LS. Gli effetti morfologici dello stress sulla struttura cellulare dello spermio sono stati recentemente osservati da Collodel et al. utilizzando la microscopia elettronica a trasmissione che ha evidenziato alterazioni sia a livello di membrana che di organi cellulari. Le modalità con cui lo stress psichico induce incremento dello stress ossidativo non sono note ma è probabile un incremento o un viraggio anomalo del metabolismo aerobio guidato da alterazioni dell'asse ipotalamo-->ipofisi-->surrene, a loro volta guidate dai maggiori livelli circolanti di cortisolo rilasciati dalle surrenali iperstimolate dai maggiori livelli ematici di adrenalina e noradrenalina.

Valutazione: Articolo di pessima qualità
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Ultima modifica dell'articolo: 15/11/2014

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