Steroidogenesi. Dal colesterolo al testosterone

Pubblicato da: Andrea Militello

nella sezione Farmaci alle ore 23:08 del 8 novembre 2014.


Steroidogenesi. Dal colesterolo al testosterone

le ghiandole

Le ghiandole endocrine che sintetizzano gli steroidi sono il corticosurrene e le gonadi. Nell'ovaio i compartimenti capaci di sintetizzare gli steroidi sono follicolo, corpo luteo e cellule interstiziali (in particolare le cellule parailari). Fra le ghiandole secernenti steroidi, il corticosurrene presenta due particolari peculiarità: * è in grado di secernere il più ampio spettro di steroidi (glucocorticoidi, mineralcorticoidi, androgeni e, in piccole quantità, estrogeni); * presenta zone anatomiche ben distinte (glò,merulareja'scicolata eritticolata) con diverse attività, meccanismi di secrezione e di controllo da parte di altri ormoni (feed-back). Altri organi (fegato, cute, tessuto adiposo, muscolo, ecc.) sono in grado di metabolizzare molecole steroidee, trasformandole in metaboliti più o meno attivi o completamente inattivi. Tuttavia, al contrario degli organi steroidogenetici, questi non sono sottoposti al controllo a feed-back da parte di altri ormoni (LH, ACTH, Angiotensina II) in grado di modulare l'attività delle vie enzimatiche, modificando la secrezione in circolo di uno steroide specifico. Pertanto, questi organi sono soprattutto sede del catabolismo degli steroidi e la loro attività enzimatica è una caratteristica intrinseca che viene modulata dalla presenza e quantità dei substrati, e da fattori regolatori (ormonali e non) che agiscono con meccanismi paracrini. Tutti gli steroidi hanno origine dal colesterol(fig 1.1), che è costituito da 3 anelli a 6 atomi di carbonio (A, B e C) e da un anello a 5 atomi di carbonio (D), fusi in una configurazione trans che dà alla molecola una struttura grossolanamente piana con una catena idrofobica in posizione 17. colesterolo I diversi steroidi possono essere differenziati dalla presenza di un doppio legame tra determinate coppie di atomi di carbonio, per la sostituzione di atomi di idrogeno o per l'aggiunta di catene laterali. Numerosi suffissi e prefissi sono usati per descrivere una molecola impiegando la corretta nomenclatura chimica:
* il suffisso --ano indica una molecola completamente satura; * il suffisso --ene la presenza di un doppio legame; * il suffisso --diene la presenza di due doppi legami; * il suffisso --o/o o il prefisso idrossi-- un sostituto alcolico; * il suffisso --dioli la presenza di due alcol; * il suffisso --one i chetoni; * il suffisso --dioni la presenza di due gruppi chetonici. Le ghiandole steroido-secernenti sintetizzano 3 tipi di steroidi (fig 1.2): * pregnani (a 21 atomi di carbonio, C21, con una catena etilica), che comprendono progestinici, glucocorticoidi (che possiedono un gruppo 4-3 cheto, cioè un doppio legame insaturo tra C4 e C5, un gruppo chetonico in C3 e un gruppo idrossilico in C17 in posizione R) e mineralcorticoidi (il più potente è l'aldosterone); * androstani (C19, con un gruppo metilico in posizione 19) che sono gli androgeni; * estrani (C18, privi di un gruppo metilico in posizione C-10) che sono gli estrogeni.Casella di testo oAnche se le vie biosintetiche sono comuni per i diversi steroidi, la specificità della sintesi nei diversi organi steroidogenetici e nelle varie zone del corticosurrene è ottenuta mediante la presenza di recettori specifici per gli ormoni stimolanti (ACTH, angiotensina II, LH) oltre che con la distribuzione dei sistemi enzimatici specifici: gli enzimi 21-idrossilasi e 18-idrossilasi sono presenti solo nel corticosurrene (per cui pregnani con attività glucocorticoide e mineralcorticoide sono secreti esclusivamente dalla ghiandola surrenalica); 17a-idrossilasi è completamente assente nelle cellule della zona glomerulare (per cui i mineralcorticoidi sono secreti esclusivamente da essa); 18-idrossilasi è assente nelle cellule della zona fascicolata e reticolare (che quindi non possono sintetizzare aldosterone).

Gli enzimi

La tappa limitante della steroidogenesi è il trasporto del colesterolo dal citoplasma alla membrana interna mitocondriale, mediato da una proteina (detta StAR, steroidogenetic acute regulatory protein) che agisce come trasportatore del colesterolo in tutti gli organi steroidogenetici. StAR viene stimolato dal cAMP indotto dall'ACTH e soppresso dalla proteina DAX-1. Esistono mutazioni di StAR, che portano a iperplasia surrenalica congenita lipoidea con grave iposurrenalismo isolato (cfi, cap 4), e di DAX-1, che provoca grave iposurrenalismo congenito associato ad ipogonadismo. Gli enzimi che partecipano alla biosintesi degli steroidi vengono sintetizzati nel citoplasma e


trasportati al loro sito d'azione, cioè mitocondrio o reticolo endoplasmatico liscio, e possono essere classificati in grossi gruppi. * Idrossilasi: enzimi citocromo-450 che catalizzano la sostituzione di un gruppo idrossilico al posto di un gruppo idrogeno (per esempio la 21-idrossilasi introduce un gruppo idrossilico a livello del C21). * Liasi: operano il distacco di una catena laterale. Un'unica liasi, la 17,20 liasi, opera la conversione da colesterolo in pregnenolone (con cui gli steroidi C21 sono trasformati in steroidi C19) . * Deidrogenasi: catalizzano trasferimento dell'idrogeno, ossidazione e riduzione. * Isomerasi: catalizzano la migrazione di un doppio legame. La più importante è la A5 chetosteroidi-isomerasi, che converte il pregnenolone in progesterone, attraverso l'ossidazione del gruppo 3E-idrossile e la migrazione di un doppio legame. Le vie biosintetiche La biosintesi degli steroidi a partire dal colesterolo richiede differenti tappe enzimatiche in successione (Fig. 1.3). 1. Distacco della catena laterale del colesterolo a livello della membrana interna mitocondriale (20-22 liasi), con diminuzione del numero di atomi di carbonio da 27 a 19: formazione del pregnenolone. Le successive reazioni avvengono nel reticolo endoplasmatico della cellula steroidogenetica. 2. Isomerizzazione con trasposizione del doppio legame dall'anello B all'anello A e contemporanea ossidazione del gruppo idrossilico in posizione 3P (3(3-idrossisteroido-deidrogenasi) dell'anello A: formazione del progesterone. 3. Idrossilazione in posizione 17a (17a -idrossilasi): formazione di 17-OH-pregnenolone e 17-0H-progesterone. 4. Distacco della catena in posizione 17, sia dei A5che dei A4pregnani (17-20 liasi): sintesi degli androgeni deboli, rispettivamente DHEA (ed il suo solfato, DHEAS) e androstenedione. 5. Idrossilazione in posizione 17 a (17a-idrossilasi): androstenedione è convertito a testosterone. 6. Riduzione in posizione 5 (5a-reduttasi) a livello testicolare e periferico: formazione del DHT. 7. Aromatizzazione degli androgeni A4 (DHT e A5, cioè DHEA, non sono aromatizzabili) ad estrogeni (aromatasi): da androstenedione a estrone, da testosterone a estradiolo. 8. Idrossilazione in posizione 21 (21-idrossilasi): si formano tutti i A4 pregnani, cioè tutti i precursori dell'aldosterone (11-deossicorticosterone) e del cortisolo (11-deossicortisolo). 9. Idrossilazioni successive a livello della membrana interna mitocondriale, dapprima in posizione 11 (11-idrossilasi): formazione di cortisolo e DOC. 10. Idrossilazione e contemporanea ossidazione in posizione 18 o 19 (complesso enzimatico presente esclusivamente nella regione glomerulosa della corteccia surrenalica): sintesi di aldosterone.
Nel corticosurrene sono attive sia le vie A5 che quelle A4 per la sintesi di tutti e tre i gruppi degli steroidi (pregnani, androstani ed estrani). Nel testicolo è più attiva la via A5 che quella A4 per la sintesi degli androgeni, mentre nell'ovaio, a causa della l'impossibilità di aromatizzare gli androgeni A', la via più attiva è quella A4. La sintesi e secrezione degli steroidi è regolata in modo complesso: * ACTH stimola glucocorticoidi e androgeni surrenalici (e poco mineralcorticoidi); * angiotensina II e potassio stimolano mineralcorticoidi; * LH stimola cellule di Leydig, follicolo, corpo luteo e cellule interstiziali dell'ovaio; * IGF-I modula gli androgeni a livello della cellula di Leydig e delle cellule interstiziali ovariche (in questo caso insieme ad insulina).

Secrezione e produzione ematica degli steroidi

Esiste un'evidente differenza di secrezione e produzione di androgeni ed estrogeni fra i due sessi. * Donna fertile: estrogeni ed androgeni deboli circolanti sono di secrezione prevalentemente ovarica; il testosterone circolante ha origine per il 50% dalla secrezione ovarica e per il restante 50% dalla produzione periferica per conversione degli androgeni deboli.


* Donna dopo la menopausa: il testosterone circolante ha origine prevalentemente ovarica; gli estrogeni derivano dalla conversione degli androgeni, soprattutto a livello del tessuto adiposo. * Maschio adulto (giovane e anziano): il testosterone circolante è di secrezione esclusivamente testicolare; gli estrogeni circolanti hanno origine dalla conversione periferica degli androgeni (prevalentemente nel tessuto adiposo).

Trasporto

Poiche tutti gli steroidi sono idrofobici, circolano nel sangue prevalentemente veicolati da proteine. L'albumina lega in maniera aspecifica (con bassa affinità) tutti gli steroidi circolanti ed è presente nel sangue in concentrazioni in eccesso rispetto ad essi. Le proteine veicolanti specifiche, al contrario, hanno un legame ad alta affinità con lo steroide, ma bassa capacità di trasporto, perche la loro concentrazione nel sangue è ridotta e quindi saturabile in eccesso dello steroide circolante. Infine, una piccolissima quantità di steroidi viaggia del tutto libera nel sangue, cioè non legata a proteine. Generalmente, si ritiene che la quota biologicamente attiva di ogni steroide sia quella libera più quella legata all'albumina. * Trasporto degli steroidi del gruppo pregnani. Cortisolo, 17a-idrossi-progesterone, progesterone e 11-desossicortisolo si legano in maniera specifica alla corticosteroid-binding globulin (CBG), glicoproteina secreta dal fegato che presenta un singolo sito di legame per gli steroidi (quindi ogni molecola di CBG trasporta una sola molecola degli steroidi suddetti). La sua concentrazione nel sangue è di 25-35 mg/dL, con una capacità veicolante che è massima per il cortisolo (25 ,t,g/dL). Diversi ormoni possono influenzare le concentrazione plasmatiche della CBG: gli androgeni e gli stessi corticosteroidi ne riducono i livelli circolanti, mentre estrogeni e ormoni tiroidei li aumentano. * Trasporto degli steroidi androstani ed estrani. Il testosterone ha una concentrazione di 320-1000 ng/dL nell'uomo e di 30-50 ng/dL nella donna fertile. La proteina che lega specificamente il testosterone, la sex horrnone-binding globulin (SHBG) ha differente concentrazione nell'uomo rispetto alla donna (rispettivamente 50+-20 e 75+-30 nM/L). Nell'uomo, il testosterone circola per circa il 50% legato strettamente ad SHBG, per circa il 40-50% legato debolmente all'albumina e per l'1-2% in forma libera. Nella donna, poiche i livelli circolanti di testosterone sono solo 1/10 di quelli presenti nell'uomo, SHBG ne lega circa il 75% e albumina il 25%, mentre solo < 1% è completamente libero. Il 17P-estradiolo e i metaboliti del testosterone (DHT e androstandiolo) possono competere con il testosterone per il legame alla SHBG. Diversi ormoni possono influenzare la secrezione epatica di SHBG: ormoni tiroidei ed estrogeni la incrementano, mentre androgeni, cortisolo, GH e PRL la riducono.

Metabolismo

* Glucocorticodi e mineralcorticoidi. La sede principale del catabolismo è il fegato, mentre solo una piccolissima parte (1-2%) di cortisolo e aldosterone viene eliminata direttamente nelle urine. A livello epatico, il cortisolo viene trasformato in tetraidrocortisolo o tetraidrocortisone, che vengono resi idrosolubili mediante coniugazione con acido glicuronico ed eliminati con le urine. Inoltre, ad opera della l lcheto-steroido-deidrogenasi il cortisolo può essere ossidato in posizione 11 a cortisone, che presenta una debolissima attività glicoattiva rispetto al cortisolo. Tale reazione, reversibile, può avvenire in diversi tessuti (tessuto
adiposo, rene, ecc) ed è estremamente importante per la modulazione dell'attività biologica del cortisolo circolante. L'aldosterone viene escreto nelle urine dopo glicuronazione diretta o dopo un passaggio intermedio. * Androgeni ed estrogeni. La sede principale del metabolismo è il fegato, dove gli androgeni subiscono le stesse tappe cataboliche degli altri steroidi, con la formazione di derivati 17-chetosteroidei, che vengono coniugati con acido glicuronico o solforico ed escreti nelle urine. Tuttavia, il metabolismo periferico degli androgeni ha una valenza rilevante, soprattutto nella donna, sia in condizioni fisiologiche che patologiche, poiche produce ben il 50% del testosterone circolante nella donna fertile. Diversi tessuti possono compartecipare alla modulazione dei livelli circolanti di androgeni ed estrogeni, sia nel maschio che, soprattutto, nella femmina, in relazione alla quantità ed attività degli enzimi presenti, in particolare al rapporto tra 5a-reduttasi (che trasforma il testosterone in DHT e androstandiolo) e aromatasi (che trasforma gli androgeni A' in estrogeni). Infatti, nel tessuto adiposo, ricco di aromatasi ma non di 17(3-idrossilasi e 5a-reduttasi, gli androgeni 04 vengono trasformati più in estrogeni che in testosterone. Al contrario, a livello della cute e dell'unità pilo-sebacea, dove sono rappresentati tutti gli enzimi necessari per la sintesi degli androgeni (solfatasi, 3E3-idrossisteroido-deidrogenasi, 17(3-idrossisteroido-deidrogenasi, 5a-reduttasi, 3a-idrossisteroido-deidrogenasi e 3a-glicuronidasi), vengono prodotti testosterone, DHT ed androstandiolo glicuronide (e, quando l'attività aromatasica è insufficiente a controbilanciare la produzione locale degli androgeni, si possono avere acne, alopecia o irsutismo).

Valutazione: Articolo di pessima qualità
Home Blog
Vuoi commentare l'articolo Steroidogenesi. Dal colesterolo al testosterone?
Fallo nel forum 



Ultima modifica dell'articolo: 08/11/2014

APPROFONDIMENTI E CURIOSITÀ